打破原有认知，揪出癌细胞中的“静默杀手”

某些处于静息状态的干细胞不但会躲过阻止细胞增殖、诱导细胞凋亡的肿瘤治疗手段，而且还会通过休眠产生耐药性，并且可以突变、重塑转变为增殖状态的肿瘤上皮细胞，从而导致肿瘤快速生长和复发。这样的干细胞被称作“静默杀手”。

◎本报记者 陈 曦 通讯员 吴军辉

2月18日，记者从南开大学获悉，来自南开大学、南方医科大学、天津医科大学和美国耶鲁大学的研究人员在国际权威学术期刊《先进科学》(Advanced Science)最新一期上发表了一项研究成果。他们利用同一单细胞转录组测序合并分析端粒长度技术，发现了结直肠肿瘤干细胞所处的不同状态和分子特征。

他们发现，某些处于静息状态的干细胞不但会躲过阻止细胞增殖、诱导细胞凋亡的肿瘤治疗手段，而且还会通过休眠产生耐药性，并且可以突变、重塑转变为增殖状态的肿瘤上皮细胞，从而导致肿瘤快速生长和复发。这样的干细胞被称作“静默杀手”。这一发现，改变了以往对于肿瘤干细胞的传统认知，为肿瘤治疗特别是抑制肿瘤复发提供了新思路。

肿瘤转移和复发的始作俑者

结直肠癌是第三大最常见恶性肿瘤的疾病，其死亡率也排全球第三，并且呈现发病年轻化趋势，研究表明肿瘤转移和复发是大多数结直肠癌终末期患者死亡的主要原因。进一步研究表明，肿瘤干细胞是导致结直肠癌患者治疗后复发的潜在元凶。

然而，肿瘤干细胞具有哪些真实特征，其在肿瘤中所占比例，如何致病，为什么会产生耐药性，其耐药机制是什么等一系列关键问题仍不够清楚。破除以往将肿瘤作为混合整体来研究的思路局限，更加清晰、深入、精准地认识原位肿瘤干细胞，成为破解难题的关键。

为此，研究人员利用整合单细胞技术对病人原代结直肠癌细胞进行了深入分析。结果发现，真正具有强干性的肿瘤干细胞所占比例极其稀少。令人惊讶的是，这些肿瘤干细胞通常处于静息状态，端粒酶活性低，由于不增殖，因而能够维持相对较短的端粒长度。研究结果表明，这些“静默”的肿瘤干细胞可以重塑为增殖活性高、端粒较长、端粒酶等端粒维持相关的基因被激活的肿瘤上皮细胞。

新发现将优化肿瘤治疗策略

端粒是存在于真核生物染色体末端并维持基因组稳定的帽子样结构，大部分体细胞的端粒长度由于没有端粒酶的维持会随着细胞分裂而不断缩短，并最终走向衰老。但是，已知有超过90%的肿瘤细胞却可以依靠端粒酶来维持端粒使其达到永生化的状态。因此，抑制端粒酶活性成为治疗肿瘤的一种可能路径。

“目前一般认为，肿瘤干细胞端粒长、端粒酶活性高。但我们的这项研究工作发现，事实上，肿瘤干细胞存在着不同的状态。”论文通讯作者之一、南开大学生命科学学院、南开大学人民医院转化医学研究院、药物化学生物学国家重点实验室刘林教授说。

“我们还发现，肿瘤上皮细胞与静息状态的肿瘤干细胞具有共同的表面分子标志物，因而以前也被认为是肿瘤起始细胞或肿瘤干细胞的群体有可能是肿瘤上皮细胞。”刘林说，随后针对整个肿瘤组织和癌旁组织的更高通量单细胞分析结果也印证了上述发现。

这些研究结果表明，肿瘤的复发和转移与静息态的肿瘤干细胞联系紧密。传统的肿瘤治疗虽然可以很好的杀伤处于增殖状态的肿瘤细胞，但静息态的肿瘤干细胞有可能产生耐药性。同样，端粒酶抑制药物也只能对增殖中的端粒酶阳性的肿瘤细胞起作用，而不能对端粒短、端粒酶活性低，其处于静息状态的肿瘤干细胞起到靶向的效果。

这些发现将为优化肿瘤治疗策略，联合靶向肿瘤干细胞并缓解肿瘤耐药作用提供有益参考。

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