涎腺分泌性癌（salivary secretory carcinoma，SC）是新近发现的头颈部肿瘤，2010年由Skálová首次提出。该肿瘤好发于涎腺，以腮腺为主，亦可发生于甲状腺、皮肤、肺等，具有与乳腺分泌性癌类似的组织学形态及分子遗传学特征。SC 在遗传学上具有特异性的t(12;15) ( p13;q25) ，产生ETV6-NTRK3融合。

2023年6月6日，捷克查尔斯大学医学院病理科Alena Skalova团队在病理学顶尖期刊《American Journal of Surgical Pathology》上发表题为“Salivary Gland Secretory Carcinoma：Clinicopathologic and Genetic Characteristics of 215 Cases and Proposal for a Grading System”的文章，详尽总结了SC的临床病理特点，并首次提出SC的分级标准。

甘肃省人民医院病理科陈旭医生对这篇文献要点进行了编译，供相关医师参考。

研究介绍

材料方法

组织病理学评估数据，包括边缘状态、生长模式（微囊、管状、实性）、浸润性、肿瘤的玻璃样变和纤维间隔、肿瘤性坏死、核多形性（定义为核大小和形状的显著差异），淋巴管血管浸润（LVI），神经周围浸润（PNI）以及有丝分裂指数，包括ki-67增殖指数。根据这些参数，作者制作了3级分级系统，来预测肿瘤的生物学行为和患者的预后。

表1. SC的组织学分级系统

图1. SCC分级系统（对应上表的文字描述）

SC临床特点

①患者就诊时的平均年龄为47.5岁（范围：7至94岁），男、女比例1.4：1。

②最常受累的部位是腮腺，其次是颌下腺、唇、颊粘膜、上颚、口腔和鼻窦道。

③出现的症状包括肿胀或缓慢生长的肿块、面神经麻痹、侵袭性和快速生长、皮肤浸润和颈部淋巴结肿大。平均症状持续时间为24.8个月（范围：1至276个月）。

④少数患者伴发其它肿瘤，包括甲状腺肿瘤、淋巴瘤、乳腺癌、结直肠癌。

⑤少数患者可局部复发，或淋巴结及远处转移，远处转移的部位包括骨、肺、胸膜、心包和皮肤。

SC的分级和风险分层

在这篇文章中，作者建议的分级标准，包括肿瘤大小、组织学生长模式、肿瘤的纤维间隔/纤维化/间质玻璃样变、PNI、LVI、肿瘤坏死、核多形性和核仁形态，以及有丝分裂活性/Ki-67标记指数（表1，图1）。根据上述标准的存在、程度或数量，评1-3分。使用建议的评分系统，将每个肿瘤分为3个等级（表4）（1级=4-6分；2级=7-9分；3级 =10-12分）。

表2. SCC分级评分系统

SC 1级 

生长范围局限，多呈现囊性外观（图2A）。肿瘤呈分叶状，巢状生长，这些巢状结构由纤维隔膜包绕，呈轻到中度纤维化，具有微囊或管状生长模式，并产生PAS阳性分泌物（图2A、B）。在一些病例中，可见衬覆钉突状细胞的乳头状结构（图2C、D）。细胞核呈圆形或椭圆形，规则排列，核呈空泡状，染色质细腻，核仁居中。核分裂象、PNI 或LVI仅偶尔出现，无肿瘤性坏死。

图2. SC 1级。边界清楚，可见囊性区域（A）。肿瘤呈分叶状，肿瘤细胞巢被纤维间隔分隔，呈微囊状或管状生长，腔内有嗜酸性物质（B）。在一些病例中，可见乳头状结构（C）和钉状细胞（D）。PNI少见（E）

SC 2级

肿瘤生长范围局限，但没有包膜，通常呈叶状，侵袭性生长（图3A）。瘤细胞以实性、筛状或乳头状形式生长，通常带有微囊腔，并产生PAS阳性、偶尔呈蓝色的物质（图3B）。在少数病例中，可见乳头状突起的囊性结构，以及大汗腺肿瘤细胞形态。瘤细胞核折叠，具有轻度至中度多形性、核沟和1至多个增大的嗜酸性核仁（图3C）。有丝分裂指数>3但<10个/2mm²（图3C）。纤维化/硬化程度严重，且间隔较宽，常见PNI或LVI，但通常不会影响周围血管（图3D、E）。常见肿瘤性坏死，坏死区域呈灶性分布（图1）。

图3. SC  2级。肿瘤局限性生长，但没有包膜，部分区域浸润性生长（A）。肿瘤细胞呈实性、筛状或乳头状生长，通常可见微囊腔（B）。细胞核轻至中度多形、有核沟和1个或更多大的嗜酸性核仁；可见少量核分裂象（箭头）（C）。一些肿瘤区域伴有明显的硬化（D）并且常见PNI（E）。

SC 3级

肿瘤生长具有破坏侵袭性，肿瘤大部分为实性，微囊性区域范围有限或缺失（图 4A）。在一些病例中，可见肿瘤细胞巢存在出芽生长（<10个肿瘤细胞的巢），或单个细胞位于促纤维结缔组织增生基质中（图4B）。这些肿瘤具有高度硬化的特征（图 4A）。细胞核具有明显的多形性和奇异性（图4C）。一些病例显示多核仁及大核仁（图4D）。肿瘤出现地图状坏死。常见PNI、LVI（肿瘤内和肿瘤外均可见），有丝分裂指数>10/2mm²，Ki-67>31%（图1、4B、4E）。常规的SC突然转变为缺乏典型特征的SC，是SC的高级别转化（HGT，图5A-D）。

图4. SC 3级。肿瘤没有包膜，浸润性生长，显著硬化（A）。肿瘤细胞呈实性生长，没有微囊性结构，并可见肿瘤出芽；几乎所有病例都存在PNI（B）。一些区域可见显著的核多形性（C）。可见大核仁（D）。核分裂象（箭头）和肿瘤性坏死很明显（E）。

图5. SC的高级别转化。经典型SC（左）突然转变为高级别形态，缺乏SC（右）的原始特征（A）。高级别区域的生长和细胞核特征为3级，核多形性常见，核分裂象多（B）。几乎所有病例都存在LVI（C）和 PNI（D）。

免疫组化特点

①96%表达S-100，92%表达Mammaglobin。

②14.6%局灶表达P63，13.6%弱表达DOG-1，所有患者均不表达NOR1。

图6.几乎所有病例均表达S-100蛋白（A）和Mammaglobin（B）。DOG1几乎总是阴性，但个别3级肿瘤细胞DOG1强表达（管腔及细胞膜）（C）。一个2级病例显示60%的肿瘤细胞中有p63的核表达（D）。

分子遗传学改变

81.8%的患者存在ETV6::NTRK3基因融合，5.6%的患者存在ETV6::RET融合，0.5%的患者存在VIM::RET融合。

肿瘤分级与疾病预后

①肿瘤分级与远处转移的风险密切相关。在2级和3级肿瘤中，发生远处转移的时间比1 级肿瘤更短。3级肿瘤的患者，死于该疾病的风险，比1级的患者高（图7B）。AJCC分级越高，总体生存率（OS）时间越短（图7C）。pT分期（TNM分期）的增加，与疾病死亡率增加相关（图7D)。≥55岁的患者预后不良（图7E）。

图7. Kaplan-Meier单变量分析SC的OS(A)。SC的OS与肿瘤分级（B）、肿瘤分期（C）、肿瘤T分期（D）和患者年龄（E）有关。

②患者的平均无病生存期（DFS，是指从主要治疗日期到淋巴结转移、复发、远处转移、患者因其他原因死亡或没有疾病证据的存活时间）为72个月（图8A）。DFS受肿瘤分级的影响，组织学3级肿瘤导致疾病死亡的风险最高（图8B）。AJCC分级越高，DFS越短，组织学分级越高，DFS越短（图8C）。TNM分期越高，疾病死亡率越高（图8D）。50岁以上的患者具有较高的死亡风险（图8E）。

图8. Kaplan-Meier单变量分析SC的DFS（A）。SC的DFS与肿瘤分级(B)、肿瘤分期(C)、肿瘤TNM分期(D)和患者年龄(E)相关。

③伴有高级别转化的患者，复发以及死亡风险，较无高级别转化的患者显著升高（图9）。组织学分级越高，患者的OS和DFS显著缩短（图10）。

图9. 具有和不具有高级转化的肿瘤的DFS

图10. SC不同组织学分级的OS和DFS

参考文献：

1.Baněčková M, Thompson LDR, Hyrcza MD, Vaněček T, Agaimy A, Laco J, Simpson RHW, Di Palma S, Stevens TM, Brcic L, Etebarian A, Dimnik K, Majewska H, Stárek I, O'Regan E, Salviato T, Helliwell T, Horáková M, Biernat W, Onyuma T, Michal M, Leivo I, Skalova A. Salivary Gland Secretory Carcinoma: Clinicopathologic and Genetic Characteristics of 215 Cases and Proposal for a Grading System. Am J Surg Pathol. 2023 Jun 1;47(6):661-677. 

Tags： 【衡道丨文献】涎腺分泌性癌的临床病理特点及分级系统简介