2023年7月3日，上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室蒙国宇教授团队受肿瘤学权威期刊Trends in Cancer邀请，在线发表标题为“Transcription factor abnormalities in B-ALL leukemogenesis and treatment”的综述文章。

该综述基于中国传统文化中的“八卦/易经”的概念——“太极生两仪，两仪生四象，四象生八卦”，提出了转录因子基因参与的致癌融合会引起下游的一系列基因异常，进而引发急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）。

白血病（也称血癌）在35岁以下人群中是发病率和死亡率排名第一的癌症，尤其是青少年和幼儿。在儿童患者中其中80%的病例是急性淋系白血病，其余为髓系白血病。而在急性淋巴细胞白血病（ALL）中，B细胞异常的ALL占80％, T细胞异常的ALL占20％。

该团队从“上海方案”出发，基于203例中国病人样本，不断探究B-ALL中各融合亚型的致病机制，2018-2019年在Leukemia杂志上先后发表了两篇DUX4-IGH促进B淋巴细胞白血病（B-ALL）发生发展机制方面的研究^1,2。

图一：转录因子重排如何支持急性B淋巴细胞白血病和实体瘤的亚型、临床预后和主要下游调控的易经/八卦样图谱

2021年10月，该团队在Cancer Communications杂志上发表了“DNA交联和重组激活基因1/2 (RAG1/2)介导致癌剪接引起急性淋巴细胞白血病的机制”的研究，从原子水平展示了DUX4-IGH识别多个DRE位点的分子机制以及其高表达是如何导致基因组的不稳定，进而引起致癌异常拼接产生下游异常转录本的分子机制。

图二：急性B淋巴细胞白血病中的DUX4-IGH融合

2022年9月，团队在Blood杂志上发表“白血病驱动因子MEF2D-HNRNPUL1融合癌蛋白的功能、结构和分子特征”， 系统地阐释了MEF2D重排类型B-ALL的致病机制，并首次证明了MH-C端部分在MH融合基因发挥致癌功能中也发挥了重要作用，该研究也提示今后在传统化疗的基础上联合应用HDAC抑制剂进行靶向治疗，将有望改善MEF2D融合B-ALL患者的治疗效果。

图三：MEF2D融合蛋白在急性B淋巴细胞白血病中的研究进展

转录因子和抑制蛋白的生物学调控是维持细胞稳态的重要机制。转录因子异常在B-ALL中发生率高。在这篇综述中，该团队提出了一种易经/八卦样图谱来强调白血病内部遗传病变与疾病/治疗结果之间的重要联系。此外，该团队还深入研究了B-ALL中6种主要转录因子重排的分子机制，包括DUX4重排、MEF2D重排、ZNF384重排、ETV6-RUNX1、TCF3-PBX1和KMT2A重排。同时，讨论了与这些转录因子异常患者相关的治疗选择和预后。

图四：ZNF384融合蛋白在急性B淋巴细胞白血病中的作用

总之，这篇文章旨在提出基于转录因子的致癌融合如何驱动癌变的最新全景视图和为B-ALL的治疗提供潜在方向，同时也为白血病的临床治疗提供了宝贵的理论基础。预计靶向转录因子融合驱动的致癌作用将成为精准肿瘤学和癌症治疗中一个尚未被充分开发的分子靶点，具有重要的潜在价值。目前已经设计出了针对与NFB、MYC、STATs、FOXO、p53和HOXs等癌症标志相关的致癌转录因子的特异性抑制剂。例如，在MEF2D重排类型的B-ALL治疗中，通过调节其下游基因/解除调控，如HDAC9等，可能会成为更有效的治疗方案。

总之，本综述强调了一个至关重要、却永远不会过时的观点：转录因子融合及其分子机制是促使白血病和癌症发展的关键因素，在治疗这些疾病时需要予以重视。更深入地了解转录因子驱动的白血病发生，将有助于开发更有效的治疗方法和预后策略；这种了解在实体瘤中同样具有重要意义。

蒙国宇团队致力于贯彻从临床样本开展基础研究，最终再服务于临床治疗的研究思路。并且在当前国际形势紧张的大背景下，该团队希望在开展科学研究的同时，积极推广并传承中华民族的传统文化。科学无国界，而对于真理的追求更是全人类共同的目标，解决人类病痛是我们最大的愿景。

上海交通大学附属瑞金医院蒙国宇教授和复旦大学脑科学转化研究院青年副研究员张浩博士为该文章共同通讯作者。上海交通大学附属瑞金医院硕士研究生尹虹心、博士研究生王俊飞、博士研究生谭阳霞和硕士研究生姜明昊为文章共同第一作者。

文章链接：

https://doi.org/10.1016/j.trecan.2023.06.004

参考文献：

1 Dong, X., Zhang, H., Cheng, N., Li, K. & Meng, G. DUX4HD2-DNAERG structure reveals new insight into DUX4-Responsive-Element. Leukemia 33, 550-553 (2019). https://doi.org:10.1038/s41375-018-0273-z

2 Dong, X. et al. Structural basis of DUX4/IGH-driven transactivation. Leukemia 32, 1466-1476 (2018). https://doi.org:10.1038/s41375-018-0093-1

3 Zhang, H. et al. DNA crosslinking and recombination-activating genes 1/2 (RAG1/2) are required for oncogenic splicing in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Commun (Lond) 41, 1116-1136 (2021). https://doi.org:10.1002/cac2.12234

4 Zhang, M. et al. Functional, structural, and molecular characterizations of the leukemogenic driver MEF2D-HNRNPUL1 fusion. Blood 140, 1390-1407 (2022). https://doi.org:10.1182/blood.2022016241

5 Bushweller, J. H. Targeting transcription factors in cancer - from undruggable to reality. Nat Rev Cancer 19, 611-624 (2019). https://doi.org:10.1038/s41568-019-0196-7

6 Lambert, M., Jambon, S., Depauw, S. & David-Cordonnier, M.-H. Targeting Transcription Factors for Cancer Treatment. Molecules 23, 1479 (2018).

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