去年 1 月份，科学家为一名 57 岁的男子完成了全球首例猪心脏移植人类手术。据此前报道，该名男子因卧床不起、靠机器维持生命，不适合接受人类心脏移植手术。但遗憾的是两个月后，该患者因心力衰竭去世了。经过一年的研究，著名医学杂志《柳叶刀》发表了关于本次手术的病例报告，给出了失败原因分析的最新结论。

1、移植前健康状况已经不佳，免疫力低下

患者广泛的内皮损伤，表明存在抗体介导的排斥反应。患者在移植前健康状况不佳，导致他的免疫系统严重受损，这也限制了移植临床前研究中使用的有效抗排斥方案的使用。研究人员发现，因此，患者的器官可能更容易受到免疫系统产生的抗体的排斥。

2、注射一种含有抗体的药物也可能导致心肌细胞受损

报告显示：患者接受了两次高剂量 IVIG（静脉注射免疫球蛋白），第 47 天的第二次剂量与患者病情显著恶化呈相关性。

此前，IVIG 在体外被证明不与三重敲除的猪主动脉内皮细胞结合。然而，从未在十个基因敲除细胞中测试过这种结合。现在，研究人员观察到同一品牌和制造商三个不同批次的 IVIG 与供体猪主动脉内皮细胞的强结合。

3、猪心脏中有一种猪巨细胞潜在病毒，导致移植功能障碍

在对受者体内各种病原体的微生物 cfDNA 进行测试时，观察到 PCMV/PRV（PCMV，猪巨细胞病毒；PRV，猪玫瑰疹病毒）的 cfDNA 逐渐增加。

尸检后，通过 PCR 对受体和异种移植物的不同部分进行了 PCMV/PRV 的全面评估。在所有受体器官中均检测到 PCMV/PRV DNA。

这些证据表明，异种移植猪心脏中可能存在猪巨细胞病毒/猪玫瑰疹病毒（PCMV/PRV）的潜伏病毒，这可能导致移植功能障碍。在患者减少抗病毒治疗方案后，病毒可能被激活，可能引发了导致细胞损伤的炎症反应。

此前，2022年6月22日，医学杂志《NEJM》首次发布世界首例猪心移植患者研究结果，认为患者心脏尸检结果与典型的异种移植排斥不符。而《麻省理工科技评论》在2022年5月4日报道，认为其死亡原因可能是所移植的猪心中存在病毒。

心脏移植供体短缺

在《中国器官移植发展报告（2020）》 中指出，截至 2020 年中国共有 56 所医疗机构具备心脏移植资质，在 2015-2020 年全国上报心脏移植手术共 2819 例。但与此同时，我国 35 岁以上成年人中心衰患者数量估计有 1370 万人，其中 EF ＜ 40% 的患者数量也在 700 万以上，虽然尚无我国准确终末期心衰相关流行病学数据，但这一患者群体数量是不可忽视的，而终末期心力衰竭的 1 年病死率为 70%，猝死率为 60%。

就目前而言，心脏移植的难点主要在于在心脏移植的供体短缺，这个情况与大量的需要接受心脏移植的晚期心衰患者之间，存在很大矛盾。

未来心脏移植发展方向

为了解决供体短缺的问题，科学家们做出了不懈努力。人工心脏和心脏异种移植成为心脏移植未来的发展方向。

1、人工心脏

根据全部或部分替代自然心脏的功能和作用装置，人工心脏分为全人工心脏（TAH）和 心室辅助装置（VAD）。目前，TAH 技术尚未成熟，人工心脏常用以指代 VAD。VAD 作用包括移植前过渡支持，等待心脏供体；帮助心功能恢复，逆转心脏重构；以及作为终点治疗手段，作为终身心脏辅助。

目前我国已有数款可植入式人工心脏产品正式批准上市，阜外医院协助其中部分产品的研发并牵头开展其临床试验。

2、心脏异种移植

异种移植是器官短缺下同种移植的替代方案。然而，异种移植面临两个重大问题——排斥反应和病毒传播风险。

跨物种的器官移植需要克服更强的免疫屏障，排斥反应也更剧烈。基因编辑是常用的克服排斥反应的工具，本文提到的此例猪心脏移植便是使用了转基因猪的心脏。该转基因猪被敲除了 4 个基因（其中 3 个基因表达产物调控免疫排斥，1 个基因控制猪体内器官 生长），插入了 6 个人源基因 (用以降低凝血与排斥风险)。

异种移植任重道远，虽然近年来异种移植领域取得了一定进展，但距离真正应用于临床还很遥远，物种间的免疫屏障、病毒传播风险、生理屏障和社会伦理问题等都是重大的挑战。

3、心脏类器官

类器官是干细胞在体外三维立体培养出的细胞簇，基于干细胞的多能性，诱导分化后可高度模拟体内相应器官的结构和功能，是近年来干细胞领域研究热点。然而心脏结构复杂，细胞种类多样，在体外模拟极为困难，因此心脏类器官一直进展缓慢。直到 2021年，Mendjan成功在体外3D培养出心脏类器官，虽然体积微小，但能稳定分化出持续搏动的双腔结构，是心脏类器官的一大进步。依靠目前的技术在体外培养出完整的人类心脏是十分困难的，因此心脏类器官在心脏发育和药物筛选上的研究价值更大，但在未来 心脏类器官用于移植也许能成为现实。

小结

心脏异种移植是未来心脏移植发展的方向之一， 但该领域仍有许多难题需要克服。心脏移植在未来会 持续处于热潮，最终惠及终末期心衰患者。

 

参考文献：

[1] Mohiuddin MM, Singh AK, Scobie L, Goerlich CE, Grazioli A, Saharia K, Crossan C, Burke A, Drachenberg C, Oguz C, Zhang T, Lewis B, Hershfeld A, Sentz F, Tatarov I, Mudd S, Braileanu G, Rice K, Paolini JF, Bondensgaard K, Vaught T, Kuravi K, Sorrells L, Dandro A, Ayares D, Lau C, Griffith BP. Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report. Lancet. 2023 Jun 29:S0140-6736(23)00775-4. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00775-4. Epub ahead of print. PMID: 37393920.

[2] CLEVERS H. Modeling development and disease with organoids[J]. Cell, 2016, 165(7):1586-1597. DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.082.

[3] HOFBAUER P, JAHNEL SM, PAPAI N, et al. Cardioids reveal self-organizing principles of human cardiogenesis[J]. Cell, 2021, 184(12):3299-3317. DOI: 10.1016/j.cell.2021.04.034.

[4] 袁硕,郑哲. 心脏移植与心血管再生医学进展 [J]. 中国医学前沿杂志, DOI:10.12037/YXQY.2023.03-01

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