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研究背景:
肺动脉高压(PAH)是一种罕见但致命的心肺疾病,主要特征为肺血管重构。先前的研究报道指出环状RNA(circRNA)的异常表达在肺血管重构中起着关键作用。现有文献主要集中在研究circRNA的“海绵”机制。然而,circRNA在调控与PAH相关的蛋白质方面的机制仍然大多未知。本研究旨在调查circItgb5对肺血管重构的影响及其潜在的功能机制。
研究材料和方法:
利用高通量circRNA测序技术检测了对照组和PDGF-BB处理的肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)中circItgb5的表达。利用荧光原位杂交实验确定circItgb5在PASMCs中的定位。采用Sanger测序方法分析了Itgb5的环化情况。通过RNA pull-down实验鉴定与circItgb5相互作用的蛋白质。利用EdU实验评估circItgb5对PASMCs增殖的影响。此外,通过流式细胞术检测了PASMCs的细胞周期。采用Western blotting检测与PASMCs表型转变相关的生物标志物。此外,建立了一种单克隆碱性毒蕈碱(MCT)诱导的PAH大鼠模型,以探究沉默circItgb5对肺血管重构的影响。
研究结果及结论:
PDGF-BB处理的PASMCs中circItgb5显著上调,并主要定位于PASMCs的细胞质。体内实验揭示沉默circItgb5减轻了MCT诱导的肺血管重构和右心室肥大。体外实验揭示circItgb5促进了PASMCs向合成型表型的转变。在机制上,circItgb5寡合miR-96-5p以增加mTOR水平,并与Uba1蛋白相互作用以激活Ube2n/Mdm2/ACE2途径。
总结起来,该研究提供了强有力的证据,表明circItgb5在推动PASMCs的表型转变方面起着重要作用,无论是在体内还是体外。circItgb5通过作为miR-96-5p的海绵和与Uba1的相互作用发挥其功能。
此外,我们还发现mTOR在这一过程中是miR-96-5p的一个新的靶点。此外,circItgb5还通过与Uba1的相互作用调节ACE2的表达,从而影响Ube2n-Mdm2酶硫酯级联。该研究为我们深入了解PDGF-BB诱导的PASMCs表型转变的分子机制提供了新的见解。circRNA作为蛋白质诱饵、支架或招募因子的作用在PAH领域的进一步研究中显得至关重要。对circRNA的研究可能为这一患者群体的治疗提供新的潜在靶点。确实,未来的研究对于探索circItgb5水平与PAH患者预后之间的关系并验证我们的发现在临床层面上是至关重要的。
参考文献:
Su H, Zhu H, Wang S, Li Y, Yan C, Wang J, Ying K. CircItgb5 promotes synthetic phenotype of pulmonary artery smooth muscle cells via interacting with miR-96-5p and Uba1 in monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension. Respir Res. 2023 Jun 21;24(1):165. doi: 10.1186/s12931-023-02480-9. PMID: 37344798.
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