起始物料的选择是原料药开发的前提条件，亦是原料药申报注册详细工艺描述的起点。1987年美国FDA发布了全球第一个涉及起始物料问题的指导原则，随后欧盟等药品监管机构陆续发布了包含起始物料相关的指导原则，2012年ICH Q11指导原则正式发布，并于2017年以问答的形式进行了补充说明，进一步规范了起始物料的选择和质控原则。本文就起始物料选择相关的指导原则和文献进行汇总对比，以期对大家起始物料的选择有所帮助。

ICHQ7将原料药的起始物料定义为一种原料、中间体或原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。原料药的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。

1. 为什么进行起始物料的选择

起始物料的选择在原料药注册技术要求中一直有着举足轻重的地位，各药审监督机构纷纷出台相关的技术要求文件，现将主要的技术要求文件进行简单的罗列。2012年5月1日批准实施的ICH Q11 （原料药的开发与生产）明确了如何选择起始物料和申报时应提交的信息。2015年2月3日EMA发布了《原料药化学指南（草案）》包含了起始物料应该提交哪些信息。欧洲药品管理局（EMA）针对ICH Q11 于2014年9月1日发布《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求的思考》的报告以澄清EMA对起始物料选择的看法，并于2015年2月3日发布了《原料药化学指南（草案）》，其包含了起始物料应该提交哪些信息。2016年2月FDA发布的行业指南中明确要求按照ICH Q11指导原则选择起始物料并阐明理由。WHO的APIMF指南中包含起始物料的选择和控制应提交的资料。国内CDE发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）要求简述起始物料选择确定的合理性依据,明确规定起始原料的选择应符合ICHQ11及欧盟的相关技术要求。

欧洲药典委员会（EDQM）在2011年度CEP证书首次申请评估发现的十大缺陷问题中起始物料选择不合理排在第二位。其描述为推荐的起始物料不被接受。申请中申请者越来越建议采用较短的合成路线，采用复杂的产品作为起始物料，而审核人员认为复杂的物料为中间体非起始物料。一旦合成路线过短采用复杂的物料作为起始物料，可能会导致审评人员提出异议并要求重新确定合成路线向前延伸的起始物料

2. 国内外对起始物料选择的基本要求

通过对美国、欧盟、ICH和CDE关于化学合成原料药起始物料选择的基本原则和依据进行综述和对比，并结合国内化学原料药研发的现状，提出起始物料选择的依据以供大家参考。

FDA对起始物料选择的主要原则为：1）.起始物料是原料药结构的重要组成部分；2）. 起始物料可以从商业渠道获得，如果拟用作起始物料的化学物质已经在其他非药品领域作为商品销售并广泛应用，则无需论证，否则需要论证选择其作为起始物料的合理性；3）. 起始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质，以及杂质谱有详细的说明；4）. 起始物料与原料药之间有多个合成步骤；5）. 起始物料的结构不能过于复杂，采用通用技术应能区分拟用作起始物料的化学物质与其潜在的异构体和类似物。

EDQM明确提出确定起始物料的依据为：1）. 起始物料不应该和最后的活性物质的结构在相对大小和复杂性方面很接近，但是取决于最终活性物质的步骤数；2. 多重合成步骤应该将起始物料和最终的活性物质分开，一个合成步骤是合成中共价键断裂或形成的阶段，一个只含有1-2步的合成工艺一般认为最终活性物质质量的控制是不全面的，只有极少数的较短合作路线是可以被接受的比如简单的分子或推荐的起始物料就是CEP证书规范的对象；3）. 工艺的全面描述应该包括涉及安全（杂质）和或疗效具有关键作用的全部合成，例如基因毒物质使用或者形成的步骤，对活性物质整体立体化学有影响的步骤或者生物催化剂转化的步骤。商业可得是确定起始物料的一个不充分的论证理由，除非提供上面描述的额外理由，否则起始物料由客户合成生产和那些商业可以采购的起始物料是不被接受的；4）. 供应商应提供起始物料本身的制造信息，包括流程图其涵盖足够的合成步骤和关于合成中使用的溶剂、试剂盒催化剂的信息，并且提供愿意接受检查的声明并采取相应的控制策略来确保起始物料制造工艺的耐受性和稳定性。

ICH在协调美日欧三方对起始物料选择基本原则的基础上基于科学和风险评估于2012年发布ICH Q11指导原则，制定了化学合成原料药起始物料选择的基本原则，并明确说明选择起始物料应考虑下述全部原则，而非仅严格遵循单个原则。1）. 改变制造工艺开始时的物料属性或操作条件对原料药质量的潜在影响较少；2）. 企业是否对原料药及原料药制造工艺的控制做了充分考虑，包括是否对杂质有适当的控制；3）. 起始物料应当具有明确的化学特性及结构，不能被分离的中间体通常不被当作合适的起始物料；4）. 是原料药结构的重要结构片段，此处的结构片段用于区分起始物料与试剂、溶剂及其他原料，用来制备盐、酯或其他简单衍生物的常用化学品是试剂，不能作为起始物料。

2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中规定起始物料为：质量稳定可控，应有来源、标准和供应商的检验报告，必要时应根据制备工艺制定内控标准。2015年CDE培训中提到起始物料选择的基本原则为：

1）.硬是原料药的重要结构组成片段，反应试剂与溶剂不属于起始物料；

2）.原料药生产厂应对起始物料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制定合理的限度要求；

3）. 起始物料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源；

4）.起始物料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂家有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始物料。

3.如何对起始物料进行选择

结合国内外起始物料选择的相关原则和国内相关的审评要求制定以下起始物料的选择要求：

1）. 对原料药质量属性影响较小。原料药合成步骤的长短与风险之间的关系，需要考虑原料药的物理性质以及杂质的形成、转化和消除。起始物料与原料药之间必须有多个合成步骤，中间体未进行分离纯化的反应不算做合成步骤。合成步骤必须涉及到共价键的形成或断裂，简单的成酯、皂化反应、成盐、重结晶、拆分或者精制不作为合成步骤，原料药的合成必须有两个以上的合成步骤。如果所拟定的起始物料是一种原料药或者其已经作为原料药被批准应用于上市许可的制剂中，则对其合成步骤数不做要求。

2）. 是否有充足的手段对其质量进行控制。包括是否能够建立一套控制起始物料杂质（包括残留溶剂、基因毒、试剂、催化剂、重金属等）的分析方法。起始物料及其杂质不应该成为原料药杂质的重要来源，分析方法应该能够追踪在后续工艺步骤中这些杂质及其衍生物的去向及去除。从质量控制的角度考虑，起始物料的化学结构应当容易与其异构体或者类似物相区别。结构复杂的化合物（如含有多个手型中心的化合物），一般需要通过复杂的合成工艺制定，其增加了原料药的质量风险，故拟定的起始物料的化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不易过多，以利于对其进行质量控制。

3）. 如果原料药生产工艺有多个支链，则每个支链追溯至其使用起始物料都适用ICH Q7的GMP条款。在GMP条件下实施生产步骤和适当的控制策略一起为原料药质量提供保证。

4）. 起始物料应该具有明确的化学特性和化学结构。没有分离出的中间体一般不能考虑作为起始物料。起始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质，以及杂质谱应有详细的说明。

5）. 起始物料应该是原料药的“重要结构片段”。“重要结构片段”是指对原料药最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的，常被申报人错误地解释为原料药结构相近。

6）. 起始物料供应商应有完善的生产与质量控制体系，能够保证放大工艺稳定并满足临床实验对原料药的需求。

在论述起始物料的选择时，要采用适当的科学原理进行论述，考虑整个合成方法和控制策略，结合上述所有各类原则，而非仅严格遵循单个原则。通常，申报人/生产商会选择少数几个标准，使用它们对起始物料的选择进行论述，例如，“化合物X特性清楚，被分离，具有清楚的化学特性和结构，成为原料药的重要结构片断，因此根据ICH Q11它被选择作为起始物料”。这样的论述不够全面，因此不会被接受。仅仅只有控制策略的话，是不足以作为起始物料的论证依据的。同样，合成路线很长并不能弥补很差的控制策略。

参考文献：

［1］ICH． Harmonized tripartiteguideline Q7 : good manufacturing practice guide foractive pharmaceutical ingredients

［2］FDA． Guidance for industrydrug substance chemistry，manufacturing，and controlsinformation ( draft guidance，withdrawn )

［3］FDA．Guideline forsubmitting supporting documentation in drugapplications for the manufacture ofdrug substances

［4］ICH． Harmonized tripartiteguideline Q11: development and manufactureof drug substances (chemical entities andbiotechnological/biological entitie

［5］EDQM． Top ten deficienciesfound after first assessment of newapplications in 2011 .

［6］EMA． Guideline on thechemistry of new active substances．

［7］CDE．化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则．

［8］CDE．《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》

［9］CDE．《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）

［10］王宏亮等．化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较

来源： 药事纵横

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