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编者按：第63届欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2026）于当地时间2026年5月27日 - 30日在西班牙巴塞罗那举行，肝霖君将与您分享相关重要内容。

既往研究显示，干扰素α（IFNα）可通过JAK-STAT信号通路调控数百个干扰素刺激基因（ISGs）。C19ORF66（亦称SHFL或UPF0515）就是其中之一，对多种RNA病毒和逆转录病毒具有广谱抗病毒活性。近期，南方医科大学南方医院的孙剑教授团队在EASL 2026大会摘要上揭示了关于C19ORF66在抗HBV中的作用机制，研究表明：C19ORF66可通过与HBV聚合酶蛋白及pgRNA共同组装进核衣壳从而阻断HBV逆转录过程。

研究方法

在HBV转染或感染的多种细胞模型（HepG2、Huh7及HepG2-NTCP）中采用功能增益与缺失策略。并构建肝细胞特异性C19ORF66敲除（KO）小鼠模型用于体内功能验证。通过免疫共沉淀（Co-IP）、免疫荧光、RNA免疫沉淀（RIP）、交联免疫沉淀测序（CLIP-seq）及电泳迁移率变动分析（EMSA）等技术探究蛋白质与RNA相互作用。

研究结果

外源性表达C19ORF66显著抑制HBV复制，但不影响病毒RNA转录、蛋白表达或衣壳组装，而是特异性阻断病毒逆转录过程。过表达C19ORF66改变了被包裹的pgRNA谱，产生多种截短型pgRNA片段。反之，敲低或敲除C19ORF66则增强HBV DNA合成并提高被包裹pgRNA的水平。

肝细胞中存在基础水平的C19ORF66表达，且可被IFNα/γ/λ体外诱导；敲低C19ORF66可部分抵消IFN的抗HBV效应。在接受IFNα治疗的慢乙肝患者中，较高的肝内C19ORF66诱导水平与更好的治疗应答相关。

机制研究表明，在病毒核衣壳组装过程中，C19ORF66通过其特定结构域与pgRNA上的特定顺式作用元件结合，同时结合HBV聚合酶（P）蛋白，从而组装进病毒核衣壳。最终，整合的C19ORF66阻断了HBV逆转录过程。

研究结论

C19ORF66是IFN介导的抗HBV应答的关键效应分子。C19ORF66通过与HBV聚合酶蛋白及pgRNA共同组装进核衣壳发挥其抑制作用。这种独特的整合机制阻断病毒逆转录过程。该研究揭示了一种由宿主介导的病毒抑制新机制。

肝霖君有话说

ISGs作为一类介导抗病毒作用的效应分子，几乎可以靶向HBV入侵、脱壳、基因复制、病毒粒子组装和释放的所有过程，从而抑制病毒复制，降低HBV DNA、RNA水平，下调HBsAg、HBeAg、HBx等的表达。其中，C19ORF66对多种RNA病毒都具有强大的抑制能力，但其在抗HBV中的作用尚未明确。本研究首次证实了C19ORF66对HBV的独特抑制作用，可有效阻断病毒逆转录过程，为进一步探索IFNα的治疗机制提供了新的方向。

参考文献：

Shen S, Liang HY, Zeng G, et al. The interferon-inducible protein C19ORF66 suppresses HBV reverse transcription through incorporating into viral nucleocapsid. EASL2026, abstract (TOP-630).

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