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原发性食管恶性黑色素瘤极为罕见。因此，指导治疗决策的证据十分匮乏。传统上，治疗方式包括标准的手术、化疗和/或放疗。免疫疗法已经彻底改变了皮肤黑色素瘤的治疗；然而，分子研究对于驱动黑色素瘤对免疫疗法产生应答的潜在机制是否在黏膜黑色素瘤（更具体地说是食管黑色素瘤）中得以重现，提供了相互矛盾的结果。由于报告的病例数量很少（截至 2022 年，全球文献中仅报告了 374 例），原发性食管恶性黑色素瘤治疗决策的证据基础仍然有限。本文报告一例 81 岁高加索女性患者，除胃食管反流外，既往健康状况良好。患者表现为吞咽困难，随后进行CT和内镜检查，显示食管中下段有一个巨大肿块。内镜活检显示为低分化上皮样恶性肿瘤，免疫组化研究证实为黑色素瘤。FDG-PET显示骨骼及肠系膜淋巴结有转移性沉积。患者在诊断后 18 天开始接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗。尽管仅接受了一个周期的免疫治疗，患者所有局部和转移性疾病的症状显著缓解，PET高代谢活性完全消失，并且在诊断后 2 年仍处于缓解状态。文献范围综述仅确定了三个病例系列和18例接受免疫治疗的原发性食管黑色素瘤患者的病例报告。该病例现为文献中报告的第三例在诊断时即为转移性食管黑色素瘤、仅通过免疫治疗单一疗法即获得长期完全缓解的患者，并且是唯一一例在仅接受一个周期治疗后即进入缓解状态的病例。本文报告了为数不多的接受免疫治疗的转移性原发性食管恶性黑色素瘤病例之一的经验，结果令人鼓舞。研究人员鼓励报告更多病例，以便更好地理解免疫疗法在食管黑色素瘤中的作用。

背 景

原发性食管恶性黑色素瘤是一种罕见癌症，据认为占食管癌的 0.1%-0.5%，在美国的估计发病率为每百万人 0.03 例。由于该病的罕见性，对其发病机制和推荐治疗方案的理解大多来自病例报告证据。截至 2022 年，文献中仅识别出 374 例食管黑色素瘤患者。经文献回顾，仅有 2 篇尝试系统性地整合现有关于食管黑色素瘤的证据。尽管澳大利亚是全球恶性黑色素瘤发病率最高的地区，但并未发现食管黑色素瘤亚型有所增加的证据。与其他食管癌一样，原发性食管黑色素瘤在诊断时通常已处于晚期。传统上，治疗遵循食管癌的标准治疗模式，包括手术（可切除癌症的食管切除术），联合或不联合化疗和/或放疗。然而，由于已知病例数量很少，治疗决策的证据基础在很大程度上是零散的。过去 10 年间，皮肤黑色素瘤的治疗取得了重大进展，包括免疫治疗药物的引入和广泛应用。特别是CheckMate 067试验证明，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或单独使用纳武利尤单抗可显著改善生存率。由于该癌症的罕见性，对新疗法进行前瞻性试验并不可行。原发性食管恶性黑色素瘤的治疗报告仅限于病例报告证据。本文报告一例转移性原发性食管恶性黑色素瘤病例，采用联合免疫疗法（纳武利尤单抗和伊匹木单抗）治疗，患者局部和转移性疾病均达到完全缓解。本文的目的是报告这种罕见癌症的这一显著疗效结果，并通过文献范围综述，整合现有关于食管黑色素瘤患者接受免疫治疗的真实世界结局的知识。

研究方法

已获得患者病例发表的书面知情同意书。根据PRISMA清单进行了范围检索。通过PubMed的Medline和Embase的Ovid进行数据库检索，关键词检索词为"oesophagus AND melanoma AND immunotherapy"，同时使用MeSH标题/主题词（检索截止日期：2025 年 8 月 1 日）。纳入标准为所有报告接受免疫治疗的原发性食管黑色素瘤患者生存结局的研究。排除标准为远处黑色素瘤转移至食管的病例、胃食管交界处肿瘤病例、未报告生存结局的病例以及无英文全文的文献。

病 例

患者女，81 岁，高加索裔，因进行性吞咽困难病史被转诊至上消化道外科医生。患者健康状况良好，日常生活能够自理。其既往病史仅有胃食管反流病。患者接受了内镜检查，显示食管中下段有一个巨大、隆起、质脆、溃疡性肿块，部分阻塞食管。取活检进行组织病理学检查，最初报告为溃疡性低分化恶性肿瘤。显微镜检查显示为低分化上皮样恶性肿瘤，无明显上皮连接，无鳞状或腺样分化证据，无黑色素色素。免疫组化证实为伴有溃疡的黏膜下黑色素瘤沉积，肿瘤细胞SOX10弥漫阳性，CD45、CAM5.2、CDX2和细胞角蛋白阴性（图1）。针对BRAF、KIT和NRAS的黑色素瘤基因检测未发现可治疗的突变，因此无法提供靶向治疗。

图1 SOX免疫组织化学染色（放大倍数：100倍）

计算机断层扫描显示食管中下段增厚，与原发肿瘤部位相符，但未见其他病变（图2、图3）。FDG-PET显示食管原发病灶呈强烈FDG高摄取，同时检测到疾病转移：散在的高摄取肠系膜淋巴结、L5骨骼高摄取转移灶，以及左骨盆和左腹膜后软组织的可疑病变（图4）。患者随后进行了脊柱MRI检查，证实了L5转移灶和两处骨盆转移灶。

图2 轴向计算机断层扫描图像显示治疗开始前远端食管水平存在原发肿瘤

图3 矢状位计算机断层扫描图像显示治疗开始前食管远端水平存在原发肿瘤

图4 治疗前正电子发射断层扫描显示原发性食管肿瘤及L5椎体转移灶中均存在高水平的6-氟脱氧葡萄糖摄取活性

上消化道多学科团队讨论建议进行姑息性化疗联合或不联合免疫治疗。在患者随后与肿瘤科医生会诊讨论治疗方案时，决定尝试伊匹木单抗和纳武利尤单抗免疫治疗，鉴于BRAF野生型状态，这将是标准治疗。开始了第 1 周期伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗。开始治疗后数日内，患者出现呼吸急促、运动耐量下降，并注意到双侧眼睑下垂。患者入院接受进一步检查和神经科会诊。最初怀疑为进行性上行性下运动神经元无力，并开始大剂量类固醇治疗；然而，随后的头颅MRI和脑脊液分析未见异常，神经传导检查亦正常。最终诊断为免疫治疗相关神经肌病。患者还出现了一定程度的免疫性肝炎，伴肝功能检查异常。患者对类固醇治疗有反应，在泼尼松龙治疗 3 个月后逐渐减量停药，神经功能完全恢复。由于免疫治疗不良反应，未再给予进一步的伊匹木单抗/纳武利尤单抗治疗。在此期间，还注意到患者的吞咽困难有所改善，经口进食量增加，体重显著恢复。诊断后 6 个月的随访PET扫描证实了完全影像学缓解，初始影像学检测到的所有局部和转移性疾病完全消失（图5）。诊断后 24 个月的随访CT影像证实持续完全缓解，患者目前状况良好。

图5 免疫治疗后的正电子发射断层扫描显示，既往原发肿瘤部位、已发现的高摄取性骨转移灶或其他部位均未残留 FDG -6-氟脱氧葡萄糖活性

研究结果：文献综述

PubMed检索返回 53 条结果，Embase检索显示 18 条结果。从这些结果的参考文献列表中识别出大量其他病例报告（N = 97）；然而，其中大多数在摘要筛选中被排除，最常见的原因是未使用免疫治疗。经过对检索结果的全文本审查，21 项研究符合纳入标准（图6）。文献中识别出三个包含接受免疫治疗的食管黑色素瘤患者的病例系列。Wang等人报告了最大的病例系列，在 9 年期间有 76 例原发性食管恶性黑色素瘤患者，其中 12 例接受了前期免疫治疗（12 例中有 11 例为四期疾病）。他们报告接受PD-1抑制剂治疗的患者生存时间显著长于接受化疗的患者，平均无进展生存期为 15.6 个月，而化疗组为 3 个月。值得注意的是，该队列中未包含任何对免疫治疗达到完全缓解的病例。

图6 修改后的PRISMA流程图

Dai等人发表了一项回顾性队列研究，包括 28 例食管黑色素瘤患者，均接受抗PD-1免疫治疗。该队列主要为疾病转移患者（89.3%）。中位无进展生存期为 32 周，中位总生存期为 40 周，报告的最长总生存期为 52.9 周。该研究还强调了该队列患者中基因组变化与免疫治疗应答之间的重要关联，下文将进一步讨论。值得注意的是，与Wang等人的结果相比，这个大型队列中并未包含任何通过PD-1免疫治疗获得长期持久缓解的病例。

Kim等人提供了另一个现有系列病例。他们报告了来自韩国一所大学医院的 17 例原发性食管恶性黑色素瘤患者。其中包括 8 例接受免疫治疗的患者：5 例在手术后接受了辅助免疫治疗，2 例仅接受免疫治疗，1 例在化疗后接受了免疫治疗。值得注意的是，接受前期免疫治疗的两名患者的总生存期分别为 34 个月和 18 个月。生存期较长的患者在诊断时已有转移性疾病，在接受纳武利尤单抗治疗期间病情稳定达 24 个月，此时出现疾病进展，治疗方案改为曲妥珠单抗联合德曲妥珠单抗。

其余关于接受免疫治疗的原发性食管恶性黑色素瘤病例的文献以 17 篇病例报告的形式存在，汇总于表1。其中，有 6 例报告的患者像本文病例一样，初诊时即为转移性食管黑色素瘤。在这些病例中，与食管转移性癌症的常规预后相比，生存结局令人鼓舞，尤其值得注意的是其中 2 例从初诊转移性疾病获得长期完全缓解的现有病例。其余报告的病例均通过食管切除术进行手术治疗，随后接受了不同方案的免疫治疗，或作为辅助治疗，或用于后续治疗转移灶。澳大利亚还发表了另外2例食管黑色素瘤病例；然而，这两例均接受了姑息性放疗，而非免疫治疗。先前的研究提示，食管黑色素瘤在亚洲患者中的发病率可能高于白种人群。

表1 采用免疫疗法治疗的食管恶性黑色素瘤病例

文献中已有数次尝试回顾较大系列的食管黑色素瘤患者以评估生存结局。Weiner等人对美国国家癌症数据库进行了回顾性分析，识别出 56 例食管黑色素瘤患者。在局限性病变患者中（N = 27），总体 3 年生存率为 36.3%。2 例局限性病变患者接受了免疫治疗；但该组的总体生存率未单独报告。在初诊时即有转移性疾病的患者中（N = 19），2 例接受了免疫治疗。初诊转移性疾病患者的 3 年中位生存率为 0%；但免疫治疗患者的单独生存数据无法获得。作为一项关于食管黑色素瘤的更大规模系统综述的一部分，Schizas等人识别出 6 例接受免疫治疗的病例；该综述基于截至当时的文献系统综述中识别的93例食管黑色素瘤病例。所有 6 例患者均接受免疫治疗作为辅助治疗。Logistic回归分析显示，辅助免疫治疗与复发风险比为 0.818 相关。

最近，Cazzatto等人重复了一项关于食管黑色素瘤的系统综述，此时在文献中识别出 347 例病例。未对接受免疫治疗的病例进行亚组分析；但重点介绍了上述两个病例系列中免疫治疗的结果。Dai等人报告了一项回顾性系列研究，包括 1998 年至 2018 年间来自 10 个中国中心的 70 例接受手术治疗的食管黑色素瘤患者。在该队列中，仅 7 例患者接受了免疫治疗。这些患者的生存数据未单独报告。

讨 论

本文报告了唯一一例在转移性原发性食管恶性黑色素瘤治疗中，仅接受一个周期伊匹木单抗联合纳武利尤单抗免疫治疗后即获得持久缓解的病例。尽管该患者出现了显著的免疫相关神经和肝脏毒性（经类固醇治疗后缓解），但该治疗带来了完全缓解，并且吞咽困难这一局部症状较转移性疾病基线状态显著改善。患者目前处于监测随访中，暂无进一步全身治疗的计划。

有证据表明，食管黑色素瘤的分子特征、预后和治疗反应可能不同于更广泛的黏膜黑色素瘤亚群。Checkpoint 067研究纳入了部分黏膜黑色素瘤患者，并对黏膜黑色素瘤与皮肤黑色素瘤患者的免疫治疗方案进行了汇总分析。他们证实，黏膜黑色素瘤总体上比皮肤黑色素瘤具有更强的侵袭性病理特征，无论采用纳武利尤单抗单药治疗还是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，黏膜黑色素瘤的无进展生存期均较皮肤黑色素瘤更差。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对黏膜黑色素瘤的疗效优于纳武利尤单抗单药治疗（中位无进展生存期 5.9 个月 vs. 3 个月）；但该方案与显著更高的不良事件发生率相关（40% vs. 8.1%）。然而，他们未进一步明确黏膜黑色素瘤的原发部位，因此尚不清楚其中是否包含食管病例。

在Checkpoint 067研究之外，已有数项研究探讨了食管黑色素瘤与其他黏膜黑色素瘤相比的分子特征。Dai等人对 21 例食管黑色素瘤患者的肿瘤样本和 23 例非食管黏膜黑色素瘤患者的样本进行了基因组分析。他们发现，食管黑色素瘤中BRAF、N/KRAS和NF1等经典癌症驱动基因的突变率远高于非食管黑色素瘤病例，而在非食管黑色素瘤病例中，这些基因最常见的形式为野生型。这些基因组差异还与对免疫治疗的临床反应存在显著差异相关——食管黑色素瘤对抗PD-1治疗的客观缓解率为 33.3%，而非食管黏膜黑色素瘤仅为 6.6%。

其他基因组分析结果则相互矛盾。Li等人对 18 例原发性食管恶性黑色素瘤患者的样本进行了全面的基因组分析，发现驱动肿瘤发展和行为的基因组畸变和突变过程在食管黑色素瘤与皮肤黑色素瘤中非常相似。相比之下，Tsuyama等人在对 13 例食管黑色素瘤患者的基因组分析中发现，食管黑色素瘤与皮肤黑色素瘤的突变模式存在差异。这些研究的样本量较小，限制了对结论的推断能力。

在本病例中，患者BRAF、KIT或NRAS基因均无突变，表明这些基因组差异并不能完全预测对抗PD-1治疗的优异应答。本文病例进一步丰富了现有的观察性证据，表明原发性食管恶性黑色素瘤患者对免疫治疗具有令人鼓舞的应答，即使在（或许尤其是）疾病晚期阶段。值得注意的是，文献中接受手术切除的原发性食管恶性黑色素瘤病例似乎具有较高的远处复发率。文献报告的病例显示出广泛的生存结局差异，从诊断后 3 个月死亡到持久缓解不等（局限性病变患者报告的最长生存期为 4.5 年，初诊转移性疾病患者为 3 年）。需要进一步研究以确定原发性食管恶性黑色素瘤的最佳治疗路径，并更好地理解其分子基础。

结 论

原发性食管恶性黑色素瘤是一种罕见的表现形式。由于其罕见性，目前尚无基于证据的治疗指南用于其管理。传统上，可手术切除的疾病采用食管切除术治疗；然而，皮肤黑色素瘤免疫治疗时代的到来为原发性食管恶性黑色素瘤患者提供了另一种治疗选择，尽管免疫治疗在该人群中的疗效尚未得到充分阐明。现有病例报告证据显示，有患者在因非转移性疾病接受食管切除术后接受了辅助免疫治疗；但仍需进一步的长期数据来确定其疗效。本文病例是文献中第三例初诊时即为转移性食管黑色素瘤、仅通过免疫治疗即获得完全缓解的病例，也是唯一一例在仅接受一个周期免疫治疗后即进入持久完全缓解状态的患者。对于初诊时已转移的疾病，本病例及文献中的少量病例似乎表明，该疾病可能对免疫治疗产生极佳的应答。同样，需要更多的病例和进一步的长期数据，以更好地理解原发性食管恶性黑色素瘤的最佳治疗方案。

参考文献：

Hopping E, Kennedy L, Barbaro A, Ireland A, Singhal N, Kanhere H. Primary Malignant Melanoma of the Oesophagus Treated With Immunotherapy: A Case Report and Scoping Review of the Literature. J Gastrointest Cancer. 2025 Oct 13;56(1):199. doi: 10.1007/s12029-025-01311-y. PMID: 41082067.

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