深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

脑膜瘤是成人最常见的脑肿瘤。虽然CDKN2A/B纯合缺失与早期复发相关，因此作为CNS WHO 3级标准，但半合子缺失的临床影响仍不清楚——尤其是因为区分半合子和纯合缺失在技术上可能具有挑战性。对一个包含970例脑膜瘤的多中心队列评估了DNA甲基化数据、拷贝数和突变数据。通过肉眼观察，在由全局甲基化阵列数据生成的拷贝数谱中，相对于整个染色体的缺失和获得，并结合其他拷贝数事件，对每个样本的CDKN2A/B状态进行手动分类。进展概率使用Kaplan-Meier法确定。

在970例脑膜瘤中，30例为纯合缺失，114例为半合子缺失（n=31例片段性；n=83例局灶性），826例为CDKN2A/B平衡状态。在半合子缺失病例中，与平衡病例相比，观察到与进展风险增加相关的趋势，但未达到统计学显著性（log-rank P=0.074；HR=1.36，95% CI [0.97, 1.90]；P=0.07）。然而，片段性半合子缺失与显著更差的预后相关（log-rank P=0.0023），但局灶性半合子缺失则不然（log-rank P=0.523）。片段性CDKN2A/B半合子缺失比局灶性缺失更常与更多数量的高风险拷贝数变异（CNV）相关。

本研究结果表明，CDKN2A/B半合子缺失总体上并不赋予脑膜瘤更高的进展风险。片段性缺失的信号可能不是位点特异性的，而只是侵袭性脑膜瘤普遍不稳定基因组的一种表现。

• 在970例脑膜瘤中，CDKN2A/B半合子缺失总体上对预后没有显著影响；

• 然而，片段性缺失与更差的结局和更高的基因组不稳定性相关，而局灶性缺失则没有显示显著的生存关联。

研究背景

脑膜瘤是最常见的原发性脑肿瘤。详细的分子分析已可靠地实现了脑膜瘤亚型及其相关预后的精确分层。例如，TERT启动子突变和CDKN2A/B纯合缺失已被证明与显著更差的无进展生存期（PFS）相关，因此作为独立的CNS WHO 3级脑膜瘤标准被纳入最新的2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类。

然而，虽然一些分子变异（如CDKN2A/B纯合缺失）与脑膜瘤进展时间存在显著关联，但CDKN2A/B半合子缺失的作用仍处于持续研究中。最近的一项荟萃分析，共纳入50例CDKN2A/B半合子缺失脑膜瘤病例和一个包含125例CDKN2A/B半合子和纯合缺失脑膜瘤病例的汇总队列，得出结论：与CDKN2A/B野生型组相比，CDKN2A/B半合子缺失与显著缩短的PFS相关。然而，仅有限的数据可用于解决这个问题。因此，本研究在一个更大的患者群体中研究了这个问题，以便更详细地了解CDKN2A/B半合子缺失在脑膜瘤中的预后作用。由于存在不同方法来确定CDKN2A/B的半合子或纯合缺失，研究者采用了最费时但最准确的方法，即手动注释每例病例。

483例病例缺乏TERT启动子突变状态的信息。对所有检查的病例进行了整合评分（IntS）评估，以更好地弥补这些数据缺口，因为基于2016年分级的IntS也可以识别无TERT启动子或CDKN2A/B检测的高危病例。本研究中的AKT1的热点突变确定为p.E17K变异，KLF4为p.K409Q变异，SMO为p.L412F或p.W535L变异，PIK3CA为密码子542、545和1047的任何突变。脑膜瘤甲基化类别（MC）由先前报道的随机森林分类器确定，该分类器针对6种已建立的脑膜瘤MC：良性-1（ben-1）、良性-2（ben-2）、良性-3（ben-3）、中间-A（int-A）、中间-B（int-B）和恶性（mal）进行训练。CNV-Lasso模型是一种风险分层系统，根据特定CNV的存在将患者分为3个风险层级，无CNV为低风险，1-2个CNV为中等风险，3个CNV为高风险（为简化起见，每个权重相等）。该方法是使用Lasso Cox模型开发的，确定了染色体臂1p、6q和14q的缺失为基于CNV的最佳风险分类，通过专注于这3个染色体臂提供了一种有效的甲基化方法替代方案。对每例纳入病例，基于DNA甲基化谱分析生成的拷贝数图，通过肉眼检查单独评估CDKN2A/B位点。半合子和纯合缺失均根据染色体谱中整个染色体（或更大片段性）的缺失和获得确定。由于分析基于850k DNA甲基化阵列数据和相应的拷贝数图来评估CDKN2A/B状态，术语“平衡”用于表示未检测到拷贝数变异的区域。“平衡”特指CDKN2A/B位点无显著的拷贝数增加或缺失（否则将提示临床相关的基因组不平衡）。需要注意的是，此“平衡”定义不排除拷贝中性杂合性缺失（cnLOH）的可能性。半合子缺失定义为CDKN2A/B位点与整个其他染色体臂的缺失或获得处于同一水平。如图1所示更显著的信号缺失被识别为纯合缺失。在拷贝数图上，局灶性缺失从视觉上定义为影响CDKN2A/B的小的、“点状”缺失，而片段性缺失影响CDKN2A/B及累积周边其他基因或整条染色体9p（图1）。

图1

 

研究结果

基线特征：研究队列中CNS WHO分级、检测到的CNV数量、DNA甲基化和突变的分布：

研究分析了970例脑膜瘤样本（涵盖所有CNS WHO分级和甲基化亚型）的CDKN2A/B状态。研究队列的详细基线特征见表1。所有病例均按先前发表的脑膜瘤表观遗传甲基化类别（MC）和家族（MF）进行分层。在分析的970例脑膜瘤中，30例（3%）有纯合缺失，114例（11.8%）有CDKN2A/B半合子缺失；826例（85.2%）为CDKN2A/B平衡。图1展示了研究队列中CDKN2A/B状态评估的示例。

表1

纯合缺失病例的比例随着不利的MF/MC、伴1p缺失、更高的IntS和CNV数量增加：按MF分层，纯合CDKN2A/B缺失出现在1/30（3.3%）良性、12/30（40%）中间型和17/30（56.7%）恶性脑膜瘤中。按MC分类，纯合缺失见于0/30（0%）ben-1、0/30（0%）ben-2、1/30（3.3%）ben-3、2/30（6.7%）int-A、10/30（33.3%）int-B和17/30（56.7%）恶性病例。纯合缺失也与更高的IntS评分相关：0/30（0%）被分类为低，4/30（13.3%）为中等，26/30（86.7%）为高IntS。纯合缺失中1号染色体短臂（1p）缺失情况为：无1p缺失的病例1/30（3.3%）vs 有1p缺失的29/30（96.7%）。此外，纯合缺失病例中高风险CNV的总负担更高：0/30（0%）无高风险CNV，16/30（53.3%）有1-2个高风险CNV，14/30（56.7%）有≥3个高风险CNV。TERT启动子突变在CDKN2A/B纯合缺失的脑膜瘤中更常见（n=7/30；23.3%），相比之下，CDKN2A/B半合子缺失或无CDKN2A/B缺失的脑膜瘤分别为n=10/114，8.8%；n=8/826，1%。

当比较局灶性（n=83例小的、局限性影响CDKN2A/B的缺失）和片段性（n=31例影响更广泛基因组区域的缺失）CDKN2A/B半合子缺失时，两种类型在CNS WHO 2级脑膜瘤中最常见（片段性n=15/31，48.4%；局灶性n=35/83，42.2%）。然而，片段性缺失更常与不利的甲基化类别（n=6/31；19.4% vs n=5/83；6.0%）、IntS评估的高危病例（n=15/31；48.4% vs n=16/83；19.3%）和1p缺失（n=26/31，83.9% vs n=38/83；45.8%）相关。与局灶性缺失相比，片段性病例还显示更高的CNV计数（n=13/31；41.9% vs n=9/83；10.8%）和更多的TERT启动子突变（n=4/31；25.0% vs n=6/83；11.5%）。

当根据1p缺失的存在与否对CDKN2A/B半合子缺失的脑膜瘤进行分层时，出现了不同的模式。在有1p缺失的病例中（n=64），与无1p缺失的病例（n=50）相比，不利甲基化类别（n=11/64；17.2% vs 0/50，0%）和高危病例（n=31/64；48.4% vs n=0/50；0%）的患病率更高。该组还显示更高的拷贝数变异发生率（n=22/64；34.4% vs n=0/50；0%），特别是在染色体1p、6q和14q的缺失方面。此外，在伴有CDKN2A/B半合子缺失和1p缺失的脑膜瘤中，TERT启动子、NF2和PIK3CA突变更为常见（分别n=10/37；27.0%、n=17/34；50.0%和3/34；8.7%），相比无1p缺失的病例（分别n=0/31；0%、n=6/29；20.6%和n=0/29；0%）。相反，AKT1、KLF4和TRAF7突变在无1p缺失的CDKN2A/B半合子缺失病例中更为常见（AKT1：n=5/31；16.1% vs n=0/35；0%；KLF4：n=5/30；16.7% vs n=0/35；0%；TRAF7：n=9/30；30% vs n=0/34；0%），与无任何CDKN2A/B缺失或1p缺失的脑膜瘤中观察到的模式一致。

伴有CDKN2A/B半合子缺失的脑膜瘤的临床结局预测：

接下来研究了CDKN2A/B半合子缺失与PFS的结局关联。当比较伴有CDKN2A/B半合子缺失的脑膜瘤患者与无CDKN2A/B缺失的患者时，在log-rank和单变量Cox回归分析中均观察到PFS较差的趋势（log-rank P=0.074；HR=1.36；95% CI [0.97， 1.90]；P=0.07），尽管该趋势未达到统计学显著性，图2A。

图2

按CNS WHO分级进一步分层，再次显示对于1级或2级脑膜瘤，携带CDKN2A/B半合子缺失的患者与平衡病例相比，PFS无显著差异（log-rank P=0.86；中位PFS（月）=未达到；95% CI [85.3-未达到]；log-rank P=0.68；中位PFS（月）=未达到；95% CI [48-未达到]），尽管在3级肿瘤中观察到PFS缩短的趋势（log-rank P=0.07；中位PFS（月）=17.3；95% CI [11.1；未达到]）。

与先前发表的结果一致，CDKN2A/B纯合缺失与无CDKN2A/B缺失的病例相比，与较差的PFS相关（log-rank P<0.001；HR=8.08；95% CI [5.27， 12.40]；P<0.0001）。

为进一步研究CDKN2A/B半合子缺失对PFS的预后影响，将病例进一步分层为片段性和局灶性缺失进行详细评估。当将CDKN2A/B半合子缺失病例进一步细分为片段性与局灶性缺失时，伴有片段性CDKN2A/B半合子缺失的脑膜瘤与平衡病例相比，PFS显著更差（P=0.0023；HR=2.3；95% CI [1.31， 4.04]；P=0.0037），图2B。然而，在调整1p缺失（HR=1.35；95% CI [0.77；2.38]；P=0.30）、CNV数量/MF（HR=1.35；95% CI [0.76， 2.40]；P=0.31）或CNS WHO分级（HR=1.74；95% CI [0.99；3.07]；P=0.05）后，这种增加的风险不再具有统计学显著性。局灶性半合子缺失既没有独立地产生显著增加的PFS较差风险（P=0.523；HR=1.15；95% CI [0.78；1.70]；P=0.49），在调整1p缺失（HR=1.13；95% CI [0.76；1.67]；P=0.54）、CNV数量/MF（HR=0.88；95% CI [0.58， 1.32]；P=0.53）和CNS WHO分级（HR=1.19；95% CI [0.64， 2.21]；P=0.59）后也未达到。这些结果表明片段性缺失的不良效应主要由高风险CNV的存在驱动。为研究这些发现，本研究分析显示，CNV总体上在携带片段性与局灶性CDKN2A/B缺失的病例中更为常见。在多重检验校正后，特别是9p、8p、9q、8q和1p及6p的缺失在片段性半合子缺失病例中比局灶性缺失显著更频繁（校正P<0.05）。

9p缺失主要在片段性半合子和纯合缺失病例中观察到。随后，9号染色体短臂本身的缺失与不良预后相关（HR=3.38；95% CI [2.41；4.75]；P<0.0001）。在递归分割分析中，9p缺失范围的最佳预后cutoff值确定为染色体臂的17%。

在多变量分析中调整9p缺失后，片段性半合子缺失不再具有统计学显著性（HR=1.38；95% CI [0.62；3.05]；P=0.43），而纯合缺失仍与不良预后密切相关（HR=5.26；95% CI [2.74；10.07]；P<0.0001）。这表明片段性缺失的不良预后效应在很大程度上是9p缺失的替代指标。

片段性与局灶性半合子缺失之间的比较未显示PFS的统计学显著差异（HR=1.84；95% CI [0.95-3.54]，P=0.066），尽管观察到PFS较差的趋势。当比较CDKN2A/B纯合缺失脑膜瘤的PFS（中位PFS（月）=9.0；95% CI [8.0；22]）与局灶性（log-rank P<0.001；中位PFS（月）=108；95% CI [85-未达到]）或片段性（log-rank P<0.001；中位PFS（月）=48；95% CI [20.9-未达到]）半合子缺失以及无CDKN2A/B缺失（P<0.001）时，观察到PFS的高度显著差异。

CDKN2A/B纯合缺失与较差PFS的关联在调整1p缺失（HR=4.25；95% CI [2.75-6.57]；P<0.001）、CNV数量/MF（HR=1.91；95% CI [1.14， 3.20]；P=0.01）和CNS WHO分级（HR=3.20；95% CI [2.00， 5.13]；P<0.001）后仍然存在。

标准化数值cutoff值的应用在CDKN2A/B缺失评估中导致不同的预后结局：

为研究拷贝数图中CDKN2A/B状态cutoff值对PFS潜在差异的影响，将先前发表的既定数值cutoff值（log2拷贝比≤-1.1分类为纯合缺失，-1.1<log2拷贝比≤-0.4分类为半合子缺失）应用于本研究的数据集。这种重新分类导致CDKN2A/B平衡病例数量增加（n=931），而CDKN2A/B半合子（n=15）和纯合（n=24）缺失病例显著减少。这些变化导致CDKN2A/B半合子缺失脑膜瘤的PFS结局发生显著变化（log-rank P<0.001；中位PFS（月）=18.8；95% CI [10-未达到]）。与先前研究一致，CDKN2A/B纯合缺失再次与显著更差的PFS相关（log-rank P<0.001；中位PFS（月）=9.0；95% CI [7.0；25.6]）。此外，Cox比例风险回归分析显示，当按预定义的数值cutoff值分层时，CDKN2A/B半合子缺失的进展风险显著增加（HR=5.61；95% CI [2.96， 10.62]；P<0.0001）。值得注意的是，在调整CNV/MF和CNS WHO分级后，此效应仍然显著（HR=2.42；95% CI [1.26， 4.65]；P=0.0079）。为研究本队列中与较差PFS相关的合适数值cutoff值，将递归分割分析应用于本研究数据集，并揭示了log2拷贝比cutoff值为-0.357，有效区分了CDKN2A/B纯合缺失脑膜瘤与队列其余部分。此外，为探索与当前文献中常用数值cutoff值相比，替代性数值cutoff值是否能更好地复现手动定义的缺失状态，在log2比值的完整范围内应用了递归分割方法，并确定了纯合CDKN2A/B缺失的cutoff值为≤-0.603，半合子缺失的cutoff值为≤-0.137，这些值与手动评估的缺失状态最为接近。

DNA甲基化谱支持与CDKN2A/B状态相关的预后影响：

接下来根据海德堡脑肿瘤分类器v12.5版，探讨了CNS WHO 2021脑膜瘤分类、本研究中的CDKN2A/B状态评估与所有病例指定的甲基化类别（海德堡）和甲基化分组（UCSF）之间的关系，并对所有分析样本应用了IntS。确定为CDKN2A/B纯合状态的样本主要包含按MC分层的“mal”病例，且根据IntS具有高进展风险。

在CDKN2A/B平衡病例中（基于手动注释；n=826），大多数被分类为IntS“低”（n=517），其中大部分为CNS WHO 1级，与MC ben-1、MC ben-2和MC ben-3相关。“中等”IntS见于239例，主要为CNS WHO 1级和2级，涵盖MC ben-1、ben-2、ben-3、int-A和int-B。“高”IntS（n=70）主要与MC int-A和int-B中的WHO 2级和3级相关。

对于CDKN2A/B半合子缺失（n=114），47例被分类为IntS“低”，主要为CNS WHO 1级，集中于MC ben-1、ben-2和ben-3。33例为IntS“中等”，主要由CNS WHO 2级组成，与MC ben-1、ben-3、int-A和int-B相关。“高”IntS在半合子缺失脑膜瘤中（30例）主要与CNS WHO 2级和3级相关，大部分在MC int-A、int-B和mal中。

在CDKN2A/B纯合缺失的肿瘤中（n=30），几乎所有（29例）被分类为“高”IntS和CNS WHO 3级，分布在MC int-A、MC int-B和MC mal中。同样，当在本队列中应用UCSF的甲基化分组（Merlin intact（Merlin完整型）、immune enriched（免疫富集型）、hypermitotic（高有丝分裂型））时，结果与先前从CNS WHO分级和IntS中观察到的分层一致。这些发现表明整合诊断与分析的CDKN2A/B状态在确定脑肿瘤分级方面存在强关联，进一步强调了正确诊断分配CDKN2A/B半合子缺失对于脑膜瘤可靠预后评估的重要性。

讨 论

脑膜瘤目前是成人患者中最常见的原发性脑肿瘤。CDKN2A/B纯合缺失与脑膜瘤进展时间显著缩短相关，自最新分类修订以来，CNS WHO分级系统已将其推荐为诊断标准。然而，CDKN2A/B半合子缺失对PFS的预后作用仍不清楚。

最近一项关于该主题的4项研究的荟萃分析提示，与无CDKN2A/B缺失的组相比，CDKN2A/B半合子缺失与显著缩短的PFS相关，其结局与CDKN2A/B纯合缺失的脑膜瘤相当。然而，结论仅基于总共3项研究，共纳入40例CDKN2A/B半合子缺失患者。在纳入的研究中，只有最小的那项详细报告了如何从拷贝数谱中推断CDKN2A/B状态，其他研究未提供如何确定CDKN2A/B状态的详细信息。

研究者使用Illumina EPIC（450k和850k）阵列进行全基因组甲基化分析来评估CDKN2A/B缺失。然而，为了从拷贝数图中准确评估CDKN2A/B半合子缺失，标准化方法对于得出有效的预后结论至关重要，因为结果可能因方法学和肿瘤纯度而异。由于DNA质量低或肿瘤纯度低导致的拷贝数谱变异可能引起对缺失的错误估计。先前发表的数值cutoff值通常将log2拷贝比≤-1.1定义为纯合缺失，将-1.1和-0.4之间的log2拷贝比定义为半合子缺失。

研究者通过肉眼检查每个样本的全基因组CNV图来确定CDKN2A/B缺失状态。根据这些标准确定缺失状态，本多中心分析——迄今为止最大规模——发现CDKN2A/B半合子缺失与脑膜瘤较差的PFS之间总体上无统计学显著关联。当进一步将病例分层为片段性和局灶性CDKN2A/B半合子缺失时，片段性缺失与平衡病例相比PFS降低相关，而局灶性缺失则不然。总体而言，半合子缺失与疾病进展风险增加无显著关联，且局灶性缺失与进展风险之间未观察到关联。最初，片段性缺失提示疾病进展风险更高，但在调整1p缺失、CNV、CNS WHO分级或MF后不再显著，表明混杂因素（特别是CNV）驱动了片段性缺失中观察到的较差PFS，提示片段性CDKN2A/B缺失的信号可能不是位点特异性的，而只是侵袭性脑膜瘤普遍不稳定基因组的一种表现。特别是，9p、8p、9q、8q、1p和6p的缺失在片段性缺失中显著更常见，表明片段性缺失通常与更大范围的染色体变异程序共现，而局灶性缺失似乎是更孤立的事件。发现9p缺失是导致不良结局的主要驱动因素，若其缺失超过染色体臂的17%。在调整9p状态后，CDKN2A/B片段性半合子缺失不再与不良预后显著相关，而CDKN2A/B纯合缺失仍保留强烈的不良效应。因此，CDKN2A/B片段性半合子缺失的预后影响似乎更多地反映了更广泛的染色体不稳定性，特别是9p参与，而非缺失本身的物理大小。

本研究的结果与近期发现一致，强调了CNA在脑膜瘤患者中更广泛的预后影响。已有研究表明，不仅是CNA的存在，还有其各自的大小、局灶性和共现模式（如1p/22q共缺失、1q获得/22q缺失和9p/18q共缺失）都能强烈影响患者各自的临床结局，独立于总CNA负荷。本队列证明了CDKN2A/B片段性半合子缺失的预后关联可能不是位点特异性的，而是侵袭性脑膜瘤普遍不稳定基因组的一部分，涉及9p缺失和其他高风险CNA。相反，应考虑染色体特异性cutoff值和CNA的个体共现模式，以增强脑膜瘤的风险分层。

应用既定的CDKN2A/B缺失数值cutoff值（纯合缺失log2拷贝比≤-1.1，半合子缺失log2拷贝比在-1.1和-0.4之间）显示，CDKN2A/B半合子和纯合缺失均与显著更差的PFS相关。由于这些预定义的阈值幅度较高，可能低估CDKN2A/B半合子缺失的范围，我们本队列中重新评估了这些cutoff值：递归分割分析确定log2拷贝比cutoff值为-0.357是与显著更差PFS相关的最合适cutoff值，有效区分了CDKN2A/B纯合缺失脑膜瘤与队列其余部分。此外，递归分割确定了纯合CDKN2A/B缺失的log2比值cutoff值为≤-0.603，半合子缺失为≤-0.137，最能复现手动评估的CDKN2A/B缺失状态。然而，这些cutoff值可能特定于我们的回顾性队列，需要在独立脑膜瘤数据集中进一步验证。

需要考虑的是，CDKN2A/B半合子缺失的预后影响可能因所使用的方法而有显著差异，因为p16染色、单核苷酸多态性微阵列、二代测序、基于DNA的甲基化研究和荧光原位杂交（FISH）等技术在检测基因和表观遗传改变方面各有不同的敏感性和特异性。

虽然已显示p16表达缺失可作为恶性脑膜瘤中CDKN2A/B纯合缺失的敏感指标，但需要考虑的是，p16染色在评估CDKN2A/B状态时的主要挑战是其有限的特异性；它无法可靠地区分CDKN2A/B缺失与导致p16染色阴性的其他原因，如表达缺失、表观遗传沉默或通路改变。本研究的一个局限性是，分析中使用的Infinium MethylationEPIC（850k）和Infinium HumanMethylation450（450k）BeadChip阵列并非检测9p cnLOH的最佳选择，这是本研究的一个局限性。具体而言，部分分析的病例可能代表亚克隆纯合缺失或在剩余等位基因中携带未检测到的突变。此外，虽然被分类为“平衡”的病例可能实际上存在cnLOH，但表观半合子缺失的病例可能包括具有更显著的CDKN2A失活的生物学不同亚型。由于本研究的回顾性性质，无法用FISH和CDKN2A测序等其他技术进一步表征该队列的样本。尽管这些不确定性可能影响了CDKN2A/B半合子缺失患者PFS缩短的趋势，但非显著差异表明对总体结论的影响很小。尽管如此，未来结合CDKN2A/B测序或FISH的研究可能进一步阐明这些变异的相关性。

此外，脑膜瘤的混合组织分析常常忽视肿瘤内异质性，因为最近的空间转录组学和单细胞分析揭示了高级别脑膜瘤内不同的基因和蛋白表达模式，强调了空间异质性对肿瘤分类的影响以及识别预后亚克隆以改善风险分层的价值。然而，脑膜瘤的风险分层已采用多种方法进行，部分将这些数据与临床决策、靶向药物和治疗反应相结合。尽管在理解脑膜瘤生物学和风险评估方面取得了进展，但在方法标准化和临床整合方面仍存在挑战。解决肿瘤内异质性和创建可靠的生物标志物对于更好的预后和个体化治疗方法仍然至关重要。

本研究的另一个关键局限性是缺乏所有病例的完整临床数据，特别是在切除范围、辅助放疗的使用和总生存期数据方面。由于这两个因素均已被证明影响进展风险，这些治疗方式的记录不完整可能影响CDKN2A/B半合子缺失与临床结局之间关联的解读。

由于研究的回顾性和多中心设计，TERT启动子（TERTp）突变数据并非对全部队列均可用。在许多病例中，不再能获取原始组织，使得Sanger测序等额外检测不可行。然而，近期证据表明，TERTp突变在脑膜瘤中的预后价值是背景依赖性的，当与其他分子变异（特别是CDKN2A/B缺失和1p缺失）一起评估时，可能对WHO 2级脑膜瘤的风险分层最为有用。这与先前关于在考虑甲基化或整合评分时TERTp状态相关性较低的发现一致。

此外，尽管多个参与中心的总体队列规模较大，但CDKN2A/B缺失病例数量相对较少是另一个局限性。虽然这种发病率反映了这些缺失在脑膜瘤中的低患病率，但它确实限制了亚组分析的统计功效。由于外部验证至关重要，需要更大规模的多机构研究来进一步研究CDKN2A/B缺失在脑膜瘤中的预后和潜在治疗意义。最后，缺失存在和范围的评估取决于肿瘤细胞分数、平台，以及在一定程度上观察者间变异或任意设定的cutoff值。等位基因特异性、经肿瘤细胞校正的评估可能提高准确性。

总之，验证本研究的发现至关重要，并且建立一种标准化方法以在各种可用方法中确定CDKN2A/B状态，对于脑膜瘤患者的准确预后评估至关重要。

参考文献：

Ippen FM, Hielscher T, Patel A, et al. The prognostic impact of CDKN2A/B hemizygous deletions in meningioma. Neuro Oncol. 2026;28(5):1209-1219. doi:10.1093/neuonc/noag024

阅读全文

小提示：本篇资讯仅在梅斯医学APP中开放阅读，请扫描二维码直接下载APP