目前，对AD发病机制最广泛接受的是淀粉样蛋白级联假说，该假说认为AD主要是由β -淀粉样蛋白(Aβ)肽积累到老年斑引起的，接着是错误折叠的tau蛋白积累到缠结、神经元丧失、认知能力下降，并丧失日常生活活动的独立性(ADL)。淀粉样蛋白级联假说的一个预期结果是，调节大脑中Aβ水平的产生应防止这种病理的下游效应，从而减缓疾病的进程。这一机制正是近期AD治疗的目标，尽管最近的临床试验表明，认知测试对疾病进展有中度影响。

因此，在AD研究领域，解决淀粉样蛋白作为疾病驱动因素的压倒性证据与之前大多数(但不是所有)抗淀粉样蛋白治疗失败之间的分歧是一个主要的未决问题。

实验研究表明，短 Aβ 和长 Aβ 物种之间的平衡可能会调节 Aβ 在阿尔茨海默病 (AD) 中的毒性作用，但缺乏临床证据。

Nicholas Cullen等研究了脑脊液 (CSF) 中的 Aβ38 水平是否与 AD 痴呆和认知能力下降的风险有关。

用瑞典 BioFINDER 研究和阿尔茨海默病神经影像学倡议 (ADNI) 的两个临床队列中测量了 656 名个体的脑脊液 Aβ38 水平。Cox回归模型用于评估AD生物标志物阳性（AD+;由脑脊液P-tau/Aβ42比值测定）、伴有主观认知能力下降（SCD）或轻度认知障碍（MCI）的患者基线Aβ38水平与AD痴呆风险之间的关系。在患有 SCD、MCI 或 AD 痴呆的 AD+ 参与者中，线性混合效应模型用于评估基线 Aβ38 水平与认知能力（通过简易精神状态检查 (MMSE) 测量的。）下降之间的关联。

脑脊液Aβ38水平在诊断组和队列中的分布及其与脑脊液Aβ42和脑脊液P-tau蛋白的相关性

脑脊液Aβ38与纵向认知的相关性研究

在 BioFINDER 队列中，高 Aβ38 水平与 MMSE 下降较慢（β = 0.30 点/标准差，P = 0.001）和转化为 AD 痴呆的风险较低（HR = 0.83/标准差，P = 0.03）相关。

在 ADNI 队列中，较高的 Aβ38 水平与 MMSE 下降较少相关（β = 0.27，P = 0.01），但与转化为 AD 痴呆的风险无关（P = 0.66）。当进一步调整 CSF P-tau 或 CSF Aβ42 水平时，两个队列中的 Aβ38 水平都与认知和临床结果显着相关。

脑脊液Aβ38与临床转化的相关性研究

在两个独立的临床队列中，较高的 CSF Aβ38 水平与较低的 AD 相关变化风险相关。这些发现表明，γ-分泌酶调节剂可作为改变疾病的有效疗法。

 

原文出处

Cullen, Nicholas et al. “Association of CSF Aβ38 Levels With Risk of Alzheimer Disease-Related Decline.” Neurology, 10.1212/WNL.0000000000013228. 22 Dec. 2021, doi:10.1212/WNL.0000000000013228

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