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随着人口老龄化的到来，肌少-骨质疏松症（OS）的发病率明显增加。OS表现为骨骼肌质量进行性损失，肌纤维数量减少、力量下降，骨质流失、密度降低和骨微结构退化，骨吸收大于生成[1]，间充质干细胞衰竭[2]。肌骨组织在成年早期达到峰值，50岁后明显下降[3]。肌骨系统不但在宏观上相互关联，且在微观上相互影响，骨骼肌分泌的肌因子影响骨骼的生长发育，骨分泌的骨因子在一定程度上影响骨骼肌的质量和力量[4]。血管系统促使肌骨组织中的大分子通过内膜中的细胞外液分泌至循环血液中进行物质交换，小分子激素和其他物质可穿过骨膜[5]。肌少症(SP)可加速骨质流失和骨小梁减少，而骨质疏松症(OP)也可导致SP和肌细胞功能下降[6]。
OS患者血清中白细胞介素(IL)-6水平明显升高，引起破骨细胞生成增加，诱发骨量下降、肌细胞数量减少及功能下降[7]。肌细胞中IL-6通过激活非受体酪氨酸蛋白激酶(JAK)信号转导和转录激活因子(STAT)3信号通路，引起胰岛素受体底物1降解，促进蛋白质降解。IL-6下调雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号转导，诱发SP。肿瘤坏死因子α(TNF-α)主要由单核细胞合成，抑制细胞增殖和分化，促进细胞凋亡和坏死，具有强大的促炎作用，在代谢、免疫和炎症疾病中发挥重要作用[8]。OS患者和SP患者的血清TNF-α水平均升高[9]。在骨骼肌中，TNF-α通过触发各种信号通路诱导细胞凋亡，导致骨骼肌萎缩，TNF-α促进核因子κB受体激活剂配体（RANKL）表达，引起破骨细胞分化和活性升高，导致骨质疏松。OS患者的NOD样受体3（NLRP3）激活增加，并伴Caspase-1和IL-1β水平升高，IL-1β激活特异性E3连接酶，引起MuRF-1和Atrogin-1表达增加，进而引起骨骼肌萎缩；氧化应激激活核因子-κB(NF-κB)/NLRP3通路，导致多种炎症介质产生，诱发骨质疏松。本文系统阐述OS的流行病学和发病机制，旨在为OS的治疗提供新的理论依据。
1 OS的流行病学
人体骨骼肌质量约在25岁时达到峰值，50岁时质量减少约5%，此后骨骼肌质量每年减少约1%～2%，在50岁和60岁人群中，SP的患病率为13%，在年龄＞80岁的人群中其患病率高达50%[10]。全球约5000万人患有SP，未来40年内患病人数将超过2亿，年龄＜60岁的人群SP患病率为8%～36%，而年龄＞60岁的人群SP患病率为10%～27%[11]。人体骨量在30岁时达到峰值，随后骨量缓慢下降，30～70岁之间骨量减少约30%[12]。Chen等[1]研究发现，OP的全球患病率为5%～37%；在65岁以上居住在社区的中国老年人中，10.4%的男性和15.1%的女性患有OP[11]。
随着年龄增长，OS的患病率明显增加，80岁后患病率高达33.7%，与无OS的人群（6.1%）相比，患有OS的人群死亡率为15.9%[5]。Fagundes等[3]针对非老年人的研究发现，OS患病率高达31%。按地区进行分析，OS的亚洲患病率为18%、欧洲患病率为26%、大洋洲患病率为21%、南美洲患病率为23%、北美洲患病率为11%[13]。根据研究人群分组，住院患者和门诊患者的OS患病率为26%，而社区居住人群的患病率为12%。根据不同的诊断标准分析，采用EWGSOP2标准，OS的患病率为15%；采用EWGSOP标准，其患病率为30%；采用AWGS2和JSH标准，其患病率分别为17%和18%；采用AWGS标准，其患病率为20%；采用FNIH标准，其患病率更高，可达46%[13]。英国一项研究报告显示，绝经后女性OP人群中SP的发病率为50%，意大利高加索女性SP的发病率为1.80%[14]。比利时一项针对288名老年人的研究显示，与未患SP的受试者相比，患SP的受试者同时患OP的风险高出4倍[14]。Hirschfeld等[11]研究表明，26.3%的体弱男性和38.5%的体弱女性患有OS，而仅1.6%的非体弱男性和1.9%的非体弱女性患有OS。
2 肌-骨交互作用诱发OS的机制
肌骨系统具有部分共同机械力学及分子生物学机制，机械负荷有利于维持肌-骨单元。骨骼肌质量增加引起骨膜和胶原纤维的拉伸力增加，促进骨骼生长发育，引起骨密度和强度增加。在胚胎发育过程中，肌肉在发育早期充当功能性力量发生器，增加的机械负荷随着发育进行，可转化为骨发育相关信号。Sui等[15]研究发现，肌肉收缩产生的力占施加于下肢弯曲力矩的70%以上，超过3000微应变的力可引起骨形成，而低于500微应变的力可引起骨吸收。机械负荷引起肌骨组织微循环中的液体流动，肌肉收缩促使骨血流速率增加130%，促进骨膜和骨质量增加。中老年以后，人体的骨骼肌质量迅速下降，出现SP，引起骨骼产生负荷减少，导致骨骼废用性萎缩，骨小梁等内部结构失去原有的生物结构和力学功能，骨强度降低也可导致骨骼肌的数量、形态和生物力学特征改变[16]。
肌骨系统相互依存、相互影响，骨膜厚度约为60 μm，分子量小于40 kDa的可溶性细胞因子可直接和被动地穿过骨膜，扩散至组织微环境并进入邻近组织，骨因子或肌因子等分子量大于40 kDa的分子主要通过微循环系统进行运输[17]。骨骼肌分泌肌生长抑素导致骨密度降低，当其表达受到抑制时肌细胞肥大、骨量增加[6]。骨骼肌分泌的甘氨酸N乙酰转移酶、甲基转移酶样21C、肌生成素、α-肌动蛋白3、增殖体激活受体γ辅激活剂1-α等促进骨骼和骨骼肌生长发育。骨骼肌释放多种内分泌因子，如绒毛膜促性腺激素、骨黏蛋白、骨甘酶、鸢尾素、骨连蛋白、成纤维细胞生长因子等，促进骨骼肌和骨生长。肌节蛋白基因缺乏可导致骨骼肌肥大和骨量增加[11]，肌节蛋白导致分解代谢增加，破骨细胞生成增加、骨形成抑制。肌管释放的生长因子，如胰岛素样生长因子（IGF）-1和成纤维细胞生长因子，促进骨骼肌和骨骼合成代谢。
骨细胞分泌的骨钙素（OCN）结合钙离子促进钙盐在骨基质中沉积，增加成骨细胞活性，促进骨形成，抑制破骨细胞的骨吸收功能，促进肌纤维肥大，通过促进葡萄糖转运蛋白4向细胞膜的转位，增加肌细胞对葡萄糖的摄取，刺激β细胞增殖和胰岛素分泌[6]。骨髓间质基质细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF），刺激成肌细胞增殖[11]。在肌骨组织中，脂肪浸润可导致脂肪因子分泌，对骨骼肌和骨细胞产生脂毒性，引起肌细胞和骨细胞死亡[2]。机械刺激可引起IGF-1、VEGF和肝细胞生长因子产生，促进骨骼肌和骨骼的生长发育[4]。生长分化因子8过量表达可诱导骨骼肌中的蛋白降解，抑制成骨细胞分化，导致骨骼肌和骨骼质量损失[18]。骨细胞分泌的血清硬化蛋白（SOST）与低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)竞争性结合，可抑制成骨细胞分化，导致骨量降低，SOST抑制肌细胞增殖和分化，减少肌纤维的数量和直径，从而抑制骨骼肌生长。
Wnt/β-catenin信号通路可同时调控骨骼和骨骼肌的生长和代谢[19]。Wnt配体可与LRP5/6受体结合，引起体内β-catenin水平升高，调节成骨细胞表达。成骨细胞激活酪氨酸激酶样孤儿素受体2，分泌Wnt5a，促进破骨细胞分化[20]。在骨骼肌再生过程中，Wnt通路激活诱导卫星细胞增殖[21]。生长激素（GH）/IGF-1轴是骨骼和骨骼肌生长的关键调节器，通过多种信号通路介导其作用[10]。
3 IL-6诱发OS的机制
Miller等[22]研究表明，OS患者血清IL-6水平较高，血清IL-6水平可有效预测SP、骨流失和骨折[23]，IL-6水平升高可导致骨骼和骨骼肌质量下降[2]。IL-6激活JAK/STAT通路后引起SOCS上调，导致胰岛素受体底物1降解，促进骨骼肌蛋白质降解，引起SP[24]。IL-6通过JAK受体诱导STAT磷酸化，导致STAT激活，激活的STAT二聚化并转移至细胞核，参与转录调节。GH/IGF-1通路可调节骨骼肌的生长发育，IL-6可抑制GH/IGF-1通路[25]。IL-6通过激活JAK/STAT信号通路引起SOCS上调，SOCS也可反馈GH和IGF-1受体的JAK/STAT活性。IGF-1诱导核糖体蛋白S6激酶1(S6K1)磷酸化增加，IL-6抑制S6K1磷酸化引起骨骼肌萎缩[26]。IL-6水平升高损害骨骼肌组织的氧化还原平衡，促进肌细胞ROS产生，引起肌细胞死亡。IL-6水平升高还可促进NSE/IL-6诱导SP，导致慢肌纤维数量减少。
IL-6水平增加导致破骨细胞生成增加，诱发骨量明显减少[27]。IL-6在OP患者中的作用主要取决于介导雌激素通路导致骨质流失[28]，雌激素异构体17-β-雌二醇(17β-estradiol，E2)减少单核细胞分泌IL-6。E2与NF-κB通路相互作用[29]，促进NF-κB抑制蛋白与NF-κB结合，使其处于灭活状态，E2/NF-κB/IL-6途径可引起骨质流失。IL-6促进JAK2/STAT3轴激活，导致NF-κB受体活化因子配体激活，诱导破骨细胞形成，引起小梁骨的骨质流失。
4 TNF-α诱发OS的机制
TNF-α调节细胞增殖和分化及凋亡和坏死[30]，具有强大的促炎作用，在代谢、免疫和炎症性疾病中发挥重要作用[8]。OS患者血清TNF-α水平明显升高[9]，骨骼肌中TNF-α通过激活多种信号通路诱导肌细胞凋亡，导致骨骼肌萎缩[30]，TNF-α与OP患者的骨密度呈显著负相关[31]，TNF-α刺激成骨细胞和组织基质的RANKL表达，促进破骨细胞分化和活性升高[32]。
血清TNF-α水平与肌纤维面积呈负相关[33]，TNF-α抑制肌细胞的生成，促进成肌细胞和肌管细胞凋亡。TNF-α水平升高后，成肌细胞分化过程中可观察到NF-κB激活和Caspase-8激活，TNF-α诱导肌管细胞凋亡、Caspase-3活性增强[34]。De等[35]研究发现，TNF-α可显著减少C2C12肌管表面积，促进神经酰胺生成增加，TNF-α和神经酰胺降低了肌管肌酸激酶活性和肌球蛋白含量。神经酰胺合成受抑制，显著降低Atrogin-1泛素连接酶表达，而TNF-α则增加该酶的表达，神经酰胺通过Foxo3转录因子磷酸化的协调变化，调节分化肌管中蛋白酶体和自噬依赖性蛋白质降解[35]。TNF-α刺激肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)基因转录和泛素化，通过NF-κB信号转导促进MuRF-1和Atrogin-1表达。MuRF-1和Atrogin-1与肌球蛋白重链结合的肌肉特异性E3连接酶，通过成肌细胞中的泛素-蛋白酶体系统介导其泛素化和降解[9]。
IGF/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/p70核糖体蛋白S6激酶（p70S6K）信号通路参与调节细胞生长、增殖、分化、存活、代谢和蛋白质合成，IGF/Akt/p70S6K增强肌肉蛋白质合成，抑制MuRF-1和Atrogin-1表达[36]。mTOR负责肌肉中的蛋白质合成代谢，是PI3K/Akt通路的下游因子，TNF-α可显著降低p-mTOR及其下游因子p-p70S6K和磷酸化真核翻译起始因子4E结合蛋白1。TNF-α可降低p-PI3K和p-Akt蛋白表达，扰乱肌管中的PI3K/Akt通路并促进肌肉萎缩[37]。
TNF-α是重要的骨代谢调节剂，TNF-α激活破骨细胞前体细胞或通过诱导成骨细胞产生NF-κB配体的受体激活而增加骨质流失[38]。TNF-α通过Notch和非经典NF-κB信号通路之间的相互作用抑制骨髓间充质干细胞成骨分化。TNF-α促进成熟造血干细胞分化为破骨细胞，增加巨噬细胞和干细胞中RANK和RANKL水平，并刺激RANKL与其受体RANK结合，激活多条信号通路，介导破骨细胞的增殖和分化[39]。TNF-α以剂量依赖性方式影响Runt相关转录因子2（Runx2)mRNA的稳定性，抑制骨形态发生蛋白2的表达。TNF-α通过上调Smad泛素化调节因子1（Smurf 1）和Smurf 2的表达，并诱导Runx2蛋白的泛素化和蛋白酶体降解以抑制成骨[8]。免疫球蛋白κJ区重组信号结合蛋白（RBP-J）被TNF-α刺激激活，并显著抑制TNF-α诱导的破骨细胞生成和骨吸收，RBP-J是Notch信号通路中的关键转录因子，其中Notch受体胞质结构域易位至细胞核与RBP-J结合，并诱导RBP-J介导的转录激活Notch目标基因[40]。TNF-α诱导DKK-1（Wnt途径的调节分子），导致受损局部的骨形成[41]。
5 NLRP3诱发OS的机制
Toll样受体（TLR）通过激活NF-κB通路引起pro-IL-1β和NLRP3产生[42]。NLRP3炎症小体诱导pro-Caspase-1激活，激活的Caspase-1裂解为pro-IL-1β，转化为IL-1β[43]，其可引起蛋白沉积。晚期糖基化终末产物（AGEs）与RAGE结合可引起JNK和p38激活，导致TLR上调[44]。
NLRP3激活可增强肌肉退化，其缺失可抑制肌少症患者因炎症引起的骨骼肌萎缩。肌少症患者的NLRP3表达显著上调，并伴Caspase-1和IL-1β水平升高。敲除NLRP3可改善骨骼肌萎缩，抑制C2C12肌管中的NLRP3，可改善肌细胞死亡[45]。NLRP3可引起骨骼肌中甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）蛋白的水解和失活，GAPDH失活后造成肌纤维体积减小。McBride等[46]研究发现，NLRP3可引起小鼠骨骼肌内肌纤维萎缩和肌细胞糖酵解能力降低。NLRP3可引起IL-1β水平升高，而IL-1β可降低磷酸化Akt水平，通过自分泌和旁分泌途径对胰岛素受体进行丝氨酸磷酸化后，对胰岛素信号传导产生抑制作用[47]。IL-1β激活特异性E3连接酶[48]，可引起MuRF-1和Atrogin-1表达增加[49]。
NLRP3信号通路在OP的发生发展中发挥重要作用。氧化应激引起NF-κB/NLRP3通路激活，导致多种炎症介质产生，引起骨质疏松[50]。NLRP3缺失可减轻由卵巢切除术、高水平甲状旁腺激素、RANKL引起的骨小梁丢失和皮质骨质减少[51]。NLRP3介导IL-1β成熟和释放，促进NF-κB激活，可加重骨质疏松。骨细胞中过量的ROS可激活NLRP3炎症小体，促进软骨细胞死亡和细胞外基质降解，加剧软骨破坏。NLRP3激活可抑制间充质干细胞成骨分化并促进成脂分化，NLRP3上调可促进破骨细胞分化[52]。骨髓细胞表达的NLRP3激活后引起Caspase-1前体招募，诱导IL-1β和IL-18水平增加[53]。骨基质成分刺激细胞培养物中IL-1β的产生，而IL-1受体缺失可降低其对破骨细胞生成的影响[54]。骨髓细胞中的NLRP3通过全身炎症间接调节破骨细胞活性，破骨细胞中的NLRP3通过聚合酶1蛋白水解直接调节破骨细胞活性。
6 小结与展望
随着全球人口老龄化加剧，SP与OP共存现象日益显著，形成了OS。随着年龄增长，骨骼肌质量逐渐下降，导致骨骼负荷减少，进而引发骨骼废用性萎缩，影响骨小梁等内部结构的生物力学特性。此外，激素失衡、慢性炎症、氧化应激、蛋白质降解与合成失衡、体力活动减少和营养不良等因素均与OS发生密切相关。IL-6和TNF-α被认为是骨代谢的重要调节因子。OS患者的TNF-α水平显著升高，各种因素引起肌少症后患者血清TNF-α水平呈升高趋势。TNF-α通过激活破骨细胞前体和诱导成骨细胞产生NF-κB配体，促进骨质流失。
此外，TNF-α还通过干扰PI3K/Akt信号通路，抑制肌肉的蛋白质合成，导致肌肉萎缩。IL-6在炎症反应中发挥重要作用，其在慢性炎症状态下的升高与OS发生密切相关。IL-6不仅促进骨吸收，还通过影响肌肉代谢，导致肌肉质量下降。IL-6的过度表达与骨骼肌功能障碍和OS的发生密切相关。炎症小体是由骨髓细胞表达的细胞内蛋白质复合物激活后，Caspase-1前体被招募至NLRP3中，诱导IL-1β和IL-18产生。IL-1β是一种促破骨细胞因子，其水平在多种疾病中显著升高，进一步促进骨质流失。IL-1β可激活特异性E3连接酶，引起MuRF-1和Atrogin-1表达增加，诱导骨骼肌萎缩。
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