深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

随着低剂量计算机体层成像（LDCT）在肺癌筛查中的广泛应用，肺部磨玻璃结节（GGN）的检出率显著增加^[1]。与典型肺癌高危人群不同，持续存在GGN的患者多见于不吸烟、年轻女性，且亚洲人群占比较高^[2]。一项纳入10 151名未吸烟东亚女性的研究显示，约5.1%的受试者存在持续性GGN，2.0%为多发GGN，0.5%的患者随访过程中出现结节增长^[3]，提示GGN相关肺癌并不完全符合传统吸烟相关肺癌的发生模式，因此其发生发展和结局可能具有独立的生物学基础。

在影像学中，纵隔窗无实性成分，且不掩盖下方支气管结构或肺血管的模糊密度病灶称为GGN；肺窗和纵隔窗均无实性成分的结节称为纯磨玻璃结节（pGGN），仅在肺窗可见实性成分的结节称为混合磨玻璃结节（mGGN）^[4]。大量随访资料显示，多数pGGN患者在多年随访中保持稳定，但约20%的pGGN和40%的mGGN在数年内会出现体积增大或实性成分增加^[2]。pGGN通常为非典型腺瘤样增生（AAH）或原位腺癌（AIS），但随着实性成分的出现，病理学谱系可依次进展为微浸润腺癌（MIA）和浸润性腺癌（IAC）^[1,5]。

值得注意的是，影像学上的“惰性”并不意味着生物学层面的静止。多组学研究显示，GGN相关肺腺癌虽整体突变负荷较低、免疫浸润较弱，但其内部可能已出现关键驱动基因激活、表观遗传重塑、代谢异常和免疫微环境重编程等变化^[6-8]。这些改变往往在影像学检查未发现前已出现进展，因此仅根据结节直径或密度变化进行随访，可能难以及时识别真正具有高风险的病灶。近年来，单细胞测序、代谢组学、影像组学及人工智能（AI）技术的发展，为重新认识GGN的演化过程和风险分层提供了新工具和新视角^[9]。本文围绕GGN基因组学、表观遗传学、免疫微环境和代谢组学特征，综述影像风险预测模型及其与多组学融合的发展趋势，并结合现有指南和长期生存研究探讨治疗策略，以期为GGN的精准评估和个体化管理提供参考。

1 基因组学和表观遗传学驱动因素

1.1 驱动基因谱系

在基因组学层面，与纯实性肺癌相比，含磨玻璃成分的肺腺癌具有更低的肿瘤突变负荷和更少的拷贝数变异；其肿瘤突变负荷在pGGN、mGGN和实性结节之间呈递增趋势^[8,10]。进一步采用多区域全外显子测序分析GGN和实性结节，发现含实性部分的亚实性结节中表皮生长因子受体（EGFR）、肿瘤蛋白p53（TP53）、RBM10、ARID1B等驱动基因的突变频率显著上升，且克隆间异质性加剧^[10]。

EGFR突变是GGN最常见的驱动事件，尤其是21号外显子L858R突变和19号外显子缺失^[10-11]。AAH/AIS阶段即会出现EGFR突变，其频率在浸润阶段并未显著增加，提示EGFR在肿瘤早期即发挥驱动作用^[10]。中国患者EGFR突变占所有GGN基因突变的60%～70%，远高于欧美人群，这或许可解释东亚不吸烟女性GGN高发的临床现象。而TP53突变更多出现于进展期病变，与结节的实性成分增多、边界不规则及生长加速相关，体现了其在GGN向浸润性病变的转化过程^[10-12]。其他驱动基因如KRAS、BRAF、ALK、HER2也偶见于进展型GGN，其中KRAS突变的比例随磨玻璃成分比例下降而增加^[8]。值得一提的是，RBM10突变的结节常呈纯磨玻璃生长，预后相对较好^[10]。

非编码RNA的调控是另一类重要的基因组驱动因素。基于血浆和组织的微RNA（miR）检测发现，miR-21、miR-155、miR-9、miR-210等多种miR在可疑GGN患者中表达水平升高，可通过调控PTEN/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B （PTEN/PI3K/AKT）或缺氧诱导因子-1α信号通路促进细胞增殖、迁移和耐受低氧环境^[13]。Huang等^[14]在单细胞测序中确认miR-9和miR-210上调与细胞迁移或浸润相关。这些非编码RNA为早期筛查和疗效监测提供了潜在标志物。

除点突变外，基因融合同样驱动GGN演变。RET融合，尤其是KIF5B-RET，在肺腺癌中的发生率为1%~2%，但GGN患者尤其是女性患者，占RET融合的50%~80%，其酪氨酸激酶活性可激活RAS/丝裂原活化蛋白激酶和PI3K/AKT通路，促进细胞增殖和抗凋亡，临床上对RET抑制剂敏感^[15-16]。随着靶向药物的发展，检测罕见融合突变对指导个体化治疗具有重要意义。

1.2 DNA甲基化与表观遗传调控

除基因突变外，表观遗传调控在GGN进展中扮演关键角色。表观遗传指在不改变DNA序列的情况下通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重构等机制调控基因表达。

DNA甲基化是GGN中研究最深入的表观遗传事件。高分辨率甲基化谱分析显示，在15例表现为纯磨玻璃密度的早期浸润性腺癌中，研究者从肿瘤核心、边缘以及距边缘不同距离的周围肺组织采样，识别出2284个甲基化单倍型块、1657个差异甲基化CpG位点和713个差异甲基化区域。这些甲基化标记呈两种动态模式：约86%属于“陡变型”，其甲基化水平在距肿瘤边缘5 mm处发生急剧变化；约14%属于“渐变型”，其变化从肿瘤核心向正常组织逐步递减，富集于干细胞多能性和癌症转录失调通路^[17]。研究还发现，周围正常肺组织与肿瘤邻近组织在10 mm以外的甲基化水平方面差异不显著，表明手术切缘超过 15  mm的根治性切除术具有良好预后。以上结果提示，表观遗传改变可超越肉眼可见的病变范围，对手术切缘和复发风险评估具有重要价值。

甲基化的累积不仅具有空间渐次变化，也伴随病理阶段进展。在AAH/AIS阶段，部分肿瘤抑制基因（如RUNX3、RASSF1A）呈低甲基化状态，但在进展为MIA/IAC时，这些基因启动子区域显著高甲基化，导致表达下调。血清和支气管肺泡灌洗液甲基化检测显示，恶性肺结节患者的RUNX3和RASSF1A甲基化率远高于良性肺结节，且甲基化水平与肿瘤大小和实性比例相关^[18]。这些发现表明，甲基化事件是推动GGN从“惰性”到“浸润性”的重要驱动力，可通过沉默抑癌基因和激活增殖通路促进肿瘤进展。

表观遗传改变亦受宿主环境因素影响。烟草暴露可诱导DNA甲基转移酶表达上调，导致多个抑癌基因甲基化沉默^[19]；污染物中的重金属和细颗粒物通过氧化应激和炎症途径同样影响甲基化及组蛋白修饰^[20-21]。这或可解释为何吸烟者GGN更易进展，提示戒烟不仅可减少突变负荷，也有助于恢复表观遗传稳态。

2 免疫微环境：监视、平衡与逃逸

GGN向浸润性腺癌的演化并非单纯的肿瘤细胞改变，而是伴随肿瘤免疫微环境的持续重塑。这一过程大体可概括为免疫监视、免疫平衡、免疫逃逸3个阶段^[22]。在早期AAH/AIS阶段，机体仍保留一定免疫监视能力，但整体免疫细胞浸润水平较低，且炎症程度有限^[23]。这与GGN常表现为缓慢生长、临床症状少的特征一致。

多组学研究发现，与表现为纯实性结节的肺腺癌相比，表现为GGN的肺腺癌中CD8A、干扰素-γ（IFN-γ）和穿孔素1等免疫活化基因表达水平较低，同时C-X-C基序趋化因子配体（CXCL）5、CXCL6、CXCL8和CXCL9等趋化因子下调^[8]。免疫浸润分析显示，活化CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞及调节性T细胞（Treg）的浸润数量随磨玻璃成分比例增加而下降，而嗜酸性粒细胞相对富集^[8]。此外，GGN患者的T细胞受体克隆扩张度和克隆性低于纯实性病灶，提示抗原刺激相对不足^[8,24]。以上结果表明，GGN在早期即具有“低浸润、低炎症、低抗原驱动”的免疫特征，但并不完全等同于经典意义上的免疫冷肿瘤。

进一步的单细胞研究提示，GGN的免疫状态更接近一种“低浸润但功能未完全衰竭”的平衡状态。与实性腺癌相比，表现为GGN的肺腺癌患者T细胞总数减少，但B细胞比例升高；GGN中的CD8⁺T细胞和B细胞表达更多免疫活化基因，而CD4⁺T细胞分化受一定抑制。尽管GGN中CD8⁺T细胞浸润量较低，其细胞毒性相关基因如GZMK、LY6E和IGLC2表达却相对较高，提示单个细胞毒性T淋巴细胞（CTL）可能保留较强效应功能。同时，辅助性T细胞1/辅助性T细胞2（Th1/Th2）平衡向Th2倾斜，自然杀伤（NK）细胞比例下降，肺泡巨噬细胞呈一定抗炎特征^[24]，说明GGN虽未形成较强的免疫抑制环境，但其免疫功能已开始减弱。

随着病灶出现实性成分向MIA/IAC阶段进展，免疫微环境会发生更明显转折。单细胞RNA测序研究显示，GGN阶段IFN-γ/信号转导和转录激活因子1（IFN-γ/STAT1）信号通路相对活跃，CXCL9⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与CD8⁺组织驻留记忆T细胞（Trm）之间存在较强互作，有助于维持局部抗肿瘤效应；而在部分实性结节中及更晚阶段，这一信号轴逐渐减弱，TREM2⁺TAM与肿瘤细胞的互作增强，提示免疫抑制和肿瘤扩散潜能增加^[1]。与此同时，CD8⁺T细胞和NK细胞数量下降，IFN-γ和STAT1表达减弱，病灶开始由“有限免疫控制”转向“免疫逃逸”^[1,25]。影像学和免疫关联研究也证实，随着病变由AAH/AIS发展为MIA和浸润癌，CD8⁺T细胞逐渐减少，CD4/CD8升高，提示抗肿瘤免疫效应不断被削弱^[25]。

巨噬细胞极化是这一演化过程中的重要节点。总体而言，GGN阶段更常见M1样炎症性巨噬细胞相关基因表达，而在实性腺癌中，M2样免疫抑制表型更加明显^[24]。随着肿瘤进展，肿瘤细胞可释放白细胞介素（IL）-4、IL-10和IL-13等细胞因子，促进单核细胞向M2型巨噬细胞分化。M2型巨噬细胞进一步分泌转化生长因子-β（TGF-β）、IL-10和基质金属蛋白酶-7（MMP-7）等分子，促进基质重塑、上皮-间质转化和免疫抑制，从而推动病灶向浸润性阶段转化^[7,24,26]。需要指出的是，M1/M2并非绝对二元分类，但其变化趋势仍有助于理解GGN免疫生态的整体走向。

除T细胞和巨噬细胞外，其他免疫细胞也参与GGN的演化。随着肿瘤分泌免疫抑制因子增加，调节性树突状细胞、Treg及调节性B细胞数量升高，程序性死亡配体1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4等免疫检查点分子表达上调，进一步抑制B细胞和T细胞功能^[24]。这提示，GGN相关免疫微环境的核心变化在于免疫网络从原本的弱效防御状态逐步转变为更利于肿瘤存活与浸润的病理状态。因此， GGN的进展是由低强度监视、相对平衡到明确逃逸的渐进过程，这一过程为免疫相关生物标志物和干预靶点的探索提供了理论基础。肺腺癌免疫微环境随病变演进过程见表1。

表1 肺腺癌免疫微环境随病变演进的动态变化

3 代谢组学特征

在肺腺癌早期，GGN总体表现为相对低代谢状态。代谢组学研究显示，GGN病灶的多条代谢通路与正常肺组织相近，糖酵解活性有限，乳酸积累较少，提示其尚未完全进入典型高代谢恶性肿瘤状态。然而，随着病灶由pGGN向实性结节演化，其代谢谱逐渐发生显著改变，其中最具代表性的特征是氧糖酵解增强，即“Warburg效应”逐步显现^[27-28]。这一变化说明，GGN虽起病缓慢，但在进展过程中同样会经历能量代谢和生物合成模式的系统性重塑。

研究发现，与正常肺组织相比，GGN相关肺腺癌乳酸、延胡索酸和苹果酸等代谢物明显升高，而部分脂肪酸水平下降。乳酸升高不仅可反映糖酵解增强，还可通过酸化局部微环境抑制T细胞和NK细胞功能，进而促进免疫逃逸。脂肪酸水平下降提示肿瘤细胞正在加强脂质利用，以支持细胞膜合成、氧化还原平衡和细胞增殖^[27]。因此，GGN进展中的代谢变化并非单纯“供能方式改变”，而是为肿瘤生长、侵袭及免疫微环境重塑提供支撑。

进一步整合组学分析表明，GGN相关肺癌中的差异代谢物主要富集于嘌呤代谢、谷氨酸代谢、硒半胱氨酸代谢、甜菜碱代谢和氨基糖代谢等通路。研究者将差异代谢物与转录组数据联合分析后筛选出一组代谢-基因整合标志物，其主要富集于脂质代谢和氨基酸代谢^[29]。这提示代谢异常与肿瘤细胞内在转录程序改变紧密耦合，即GGN从“惰性”病灶转变为进展性病变的过程中，不仅伴随某些代谢物的升高或下降，且包括代谢网络和基因表达网络的协同重塑。

代谢重编程还与肿瘤微环境中的基质细胞相关。单细胞RNA测序研究显示，从正常肺组织到pGGN再到实性结节，周细胞比例逐渐增加，而炎性癌相关成纤维细胞比例下降。来源于实性结节的成纤维细胞的糖胺聚糖生物合成和糖酵解等通路更为活跃，提示其正在参与细胞外基质重塑和侵袭通道形成^[30]。同时，内皮细胞中促肿瘤代谢通路的增强也说明GGN进展并非肿瘤细胞单独完成，而是其与周围基质、血管和免疫成分共同作用的结果。

总体而言，GGN的代谢组学变化具有“早期隐匿、进展期加速”的特点，其生物学意义在于：代谢异常既可反映肿瘤内在侵袭潜能增强，也会通过影响免疫和基质成分进一步推动病变进展。未来若能将代谢组学与影像学、基因和免疫标志物联合分析，或有望更早识别影像学识别尚不明显，但生物学上已开始活跃的高危GGN。

4 GGN风险预测模型与进展预测技术

随着GGN检出率不断上升，如何准确识别真正具有恶性潜能或进展风险的病灶，已成为临床管理的核心问题。目前，相关模型可分为3类：基于临床和常规影像特征的传统模型、基于影像组学和机器学习的模型，以及融合深度学习和多组学信息的高级模型。不同模型的共同目标均为在过度治疗与延误干预之间找到更合适的平衡点。GGN风险预测模型与进展预测技术应用流程见图1。

图1 GGN风险预测模型与进展预测技术应用流程

ROI：感兴趣区；ROC：受试者操作特征;GGN：同表1

4.1 传统临床模型

在肺结节风险评估中，构建传统模型通常基于患者人口学信息、吸烟史、结节直径和CT征象等临床变量，多采用Logistic回归分析。经典模型包括Mayo Clinic模型和Brock University模型，其通过整合年龄、吸烟状态、既往肿瘤史、结节直径、上叶位置、毛刺征等因素估计恶性概率^[31]。系统评价表明，结节直径≥8 mm、实性成分≥5 mm、气管征、分叶征、毛刺征、血管束征、空泡征、不圆形边缘等CT征象与GGN生长风险显著相关^[32]；家族史是持久性或多发GGN检出及增长的独立危险因素^[3]。这些模型设计简洁、便于临床应用，但在较小的GGN或非吸烟人群中的准确性有限。以Mayo Clinic模型为例，其未纳入结节密度信息，对亚实性结节的分类能力较差，且在中国女性不吸烟人群中外推性受限^[33]。

4.2 影像组学与深度学习的融合应用

影像组学通过从薄层CT中提取大量定量特征，如灰度、纹理、形状和边缘信息，能捕捉肉眼难以察觉的病灶异质性^[34]。研究表明，基于CT影像组学构建的机器学习模型在预测GGN侵袭性方面优于传统临床模型，部分研究训练集的曲线下面积（AUC）可达0.929，外部验证集可达0.98^[35-36]。其中，将磨玻璃成分和实性成分分别建模的策略，对鉴别IAC具有显著优势^[36]，表明GGN的风险并不只取决于“有无实性成分”，而与结节内部复杂的纹理和空间分布特征密切相关。

深度学习摆脱了手工特征提取的限制。卷积神经网络（CNN）可直接从原始影像中自动学习潜在模式，在GGN良恶性分类、侵袭性预测和预后评估中均具有较好性能^[37-38]。有研究将影像组学特征与CNN融合后建立预测模型，其AUC明显优于Mayo Clinic和Brock University等传统模型^[38]。另一项研究比较二维（2D）和三维（3D）深度学习模型及不同融合策略后发现，融合模型在IAC鉴别方面表现更优^[37]。此类结果提示，传统影像组学与深度特征并非彼此替代，而更可能是互补关系：前者更利于解释，后者更擅长自动发现复杂模式。

影像驱动模型在GGN进展风险评估方面也展现出一定价值。已有研究尝试利用基线CT特征预测GGN在一定时间内是否增大，或是否会由AIS/MIA进展为IAC^[39-42]。但此类模型最大的意义在于帮助优化随访间隔和干预时间。

然而，影像组学和深度学习在临床转化中仍面临现实障碍：不同研究在扫描参数、图像重建、病灶分割、特征提取和模型评估等方面缺乏统一规范，导致结果重复以及泛化性能受限^[43]；多数研究仍基于单中心回顾性数据，缺少前瞻性、多中心研究验证；深度学习模型的“黑箱”特征，也使临床医生难以理解其决策依据^[44]；隐私保护、数据共享和算法偏倚等问题尚未解决。因此，目前AI模型更适合用于辅助决策。

4.3 多模态与多组学融合趋势

单一影像学检查结果难以全面反映GGN的生物学异质性，因此多模态融合正成为新的发展方向。研究显示，将临床特征、血浆生物标志物和深度影像组学特征整合后，模型在区分良恶性GGN方面可获得更高的准确率和临床净获益^[45]。影像与分子组学整合的“放射基因组学”尤其值得关注。研究提示，EGFR突变型肺腺癌更常表现为低密度pGGN或部分实性结节，并伴空气支气管征、胸膜凹陷、分叶和毛刺等特征；而TP53突变与密度增高、实性成分增加及边界不规则相关^[46-48]。这说明部分驱动基因改变能在影像层面留下相对稳定的“表型痕迹”。

此外，将循环游离DNA片段组学与临床和CT影像组学融合后，模型对早期肺癌的识别性能进一步提高^[49]。以上结果提示，影像与分子信息之间存在可利用的对应关系，多模态模型可能成为未来GGN精准风险分层的重要方向。尽管如此，多组学融合模型也存在成本高、数据标准化差和可解释性不足等问题^[50]。不同平台、不同中心数据格式和质量控制标准尚不统一，限制了融合模型的大规模推广应用，其与影像组学在预测GNN浸润性方面的性能比较见表2。未来需建立标准化数据采集、共享和验证体系，在更大样本、前瞻性、多中心队列中验证模型的稳定性。

表2 影像组学与多模态模型预测GGN浸润性的性能比较

5 手术策略与随访

5.1 指南推荐

目前，指南一致认为，GGN的管理应依据结节直径、实性成分及危险因素进行个体化决策。根据2017年弗莱施纳学会和2024年美国国家综合癌症网络制定的相关指南，直径＜6 mm的pGGN通常无需常规复查；直径≥6 mm的pGGN建议6~12个月复查1次，如无明显变化，可延长至每2年复查1次，总随访期不少于5年^[51-52]。可见，大多数pGGN进展缓慢，短期内出现明显侵袭的概率较低。

对于mGGN，指南强调短期确认和动态评估。若结节直径≥6 mm，应3~6个月内复查，以判断实性成分是否持续存在，并排除一过性炎性改变情况；若实性成分持续存在或逐渐增大，恶性及浸润性风险上升，需进一步评估干预时机^[51-52]。美国放射学会肺结节报告与数据系统进一步将mGGN根据实性部分直径进行分级：建议实性部分＜6  mm者进行短期CT随访；6~8 mm者行正电子发射断层显像/CT检查；≥8  mm者进行积极诊断和处理^[53]。可见，GGN管理的关键不是结节直径，而是实性部分是否存在、持续和增长。

5.2 手术决策

pGGN实性部分比例增加与基质浸润显著相关。现有指南及临床研究认为，当pGGN直径≥2 cm、出现持续增长或mGGN实性部分≥6 mm并持续增大时，可考虑楔形或肺段切除，以避免发展为浸润癌^[51]。然而，对于长期稳定的pGGN，是否手术存在争议。一项前瞻性研究比较 CT监测与手术切除pGGN患者的10年总生存率，结果显示，CT 监测组和手术组10年总生存率差异并不显著。40例患者的GGN出现实性成分，转变为mGGN，7年无复发生存率显著降低，提示实性成分的出现可能是需要干预的信号^[54]。

临床应结合患者风险分层和价值偏好进行决策：对于年轻且健康状况良好者，若其GGN长期稳定但始终存在，可通过手术提升生存率；对于高龄或伴严重合并症者，手术风险可能较高，应长期随访观察。因此，治疗决策应结合结节的生物学行为以及患者手术承受能力，综合评估手术的临床意义。

5.3 术式选择

以GGN为主要影像学表现的早期肺腺癌建议亚肺叶切除。对于直径≤2  cm、磨玻璃成分占主导、实性成分比例较低的病灶，楔形切除或肺段切除可获得与肺叶切除相近甚至更优的远期效果^[55-57]；对于直径2~3 cm、磨玻璃成分仍占优势的病灶，解剖性肺段切除同样可获得较好预后^[56]。因此，临床上具体术式的选择需根据结节直径、位置、实性成分比例及安全切缘决定：位置合适、病灶较小者可考虑楔形切除；病灶较深或需兼顾切缘和淋巴结评估，则选择肺段切除；对于实性成分较多或疑似浸润范围较广的病灶，肺叶切除仍可能是更稳妥的方案。

多发GGN可能代表多个原发病灶，而非单纯肺内转移。因此，治疗应以优先处理高风险主病灶，并兼顾肺功能保护为主要目标。对于单侧多发病灶且肺功能良好者，可切除主要高危病灶；对于病灶为双侧或数量较多者，可采用分期手术，或“切除主病灶、其余病灶继续监测”的策略^[57]。

6 小结与展望

GGN在AAH/AIS向MIA/IAC演化过程中，常伴随基因组学、表观遗传学、免疫微环境和代谢网络的持续重塑。因此，GGN的进展并非单一因素驱动，而是多层级网络共同作用的结果，仅依靠结节直径或数量变化难以反映疾病风险。近年来，影像组学、深度学习和多组学融合技术显著提高了GGN风险评估的准确性。与传统临床模型相比，整合影像、临床和分子信息的模型在鉴别结节良恶性、预测浸润程度和评估生长风险方面表现更优^{[35-39,45,49]}。然而，相关研究仍以回顾性分析为主，普遍存在样本量有限、标准化不足、外部验证欠缺和可解释性不强等问题。

未来研究应重点关注以下三方面内容：（1）建立多中心、前瞻性、长期随访队列研究，进一步明确不同类型GGN病程和关键转折点；（2）结合单细胞组学、空间转录组和液体活检技术，系统揭示GGN从影像学稳定到生物学进展的时间和空间图谱；（3）推动影像组学和AI模型在扫描参数、分割方法、评价指标和外部验证方面实现标准化，提高临床可推广性。只有通过深入探究GGN的发生发展规律，构建高精准预测效能的风险模型，并以此科学指导临床决策，才能实现GGN管理从基于经验随访模式向精准干预模式成功转变。

参考文献

［1］Ren Y F, Ma Q, Zeng X, et al. Single-cell RNA sequencing reveals immune microenvironment niche transitions during the invasive and metastatic processes of ground-glass nodules and part-solid nodules in lung adenocarcinoma［J］. Mol Cancer, 2024, 23(1): 263.

［2］Kim Y W, Lee C T. Optimal management of pulmonary ground-glass opacity nodules［J］. Transl Lung Cancer Res, 2019, 8(Suppl 4): S418-S424.

［3］Lee J Y, Choi S H, Kim H, et al. Low-Dose CT Screening in East Asian Women Who Have Never Smoked: Association between Family History of Lung Cancer and Ground-Glass Nodule Prevalence and Growth［J］. Radiology, 2024, 313(3): e241286.

［4］Kobayashi Y, Ambrogio C, Mitsudomi T. Ground-glass nodules of the lung in never-smokers and smokers: clinical and genetic insights［J］. Transl Lung Cancer Res, 2018, 7(4): 487-497.

［5］Travis W D, Brambilla E, Noguchi M, et al. International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma［J］. J Thorac Oncol, 2011, 6(2): 244-85.

［6］Deng Y, Xia L, Zhang J, et al. Multicellular ecotypes shape progression of lung adenocarcinoma from ground-glass opacity toward advanced stages［J］. Cell Rep Med, 2024, 5(4): 101489.

［7］Lu T, Yang X, Shi Y, et al. Single-cell transcriptome atlas of lung adenocarcinoma featured with ground glass nodules［J］. Cell Discov, 2020, 6: 69.

［8］Chen K, Bai J, Reuben A, et al. Multiomics Analysis Reveals Distinct Immunogenomic Features of Lung Cancer with Ground-Glass Opacity［J］. Am J Respir Crit Care Med, 2021, 204(10): 1180-1192.

［9］Venkadesh K V, Setio A a A, Schreuder A, et al. Deep Learning for Malignancy Risk Estimation of Pulmonary Nodules Detected at Low-Dose Screening CT［J］. Radiology, 2021, 300(2): 438-447.

［10］Chen F, Li J, Li L, et al. Multidimensional biological characteristics of ground glass nodules［J］. Front Oncol, 2024, 14: 1380527.

［11］Zhang Y, Fu F, Zhang Q, et al. Evolutionary proteogenomic landscape from pre-invasive to invasive lung adenocarcinoma［J］. Cell Rep Med, 2024, 5(1): 101358.

［12］Ren Y, Huang S, Dai C, et al. Germline Predisposition and Copy Number Alteration in Pre-stage Lung Adenocarcinomas Presenting as Ground-Glass Nodules［J］. Front Oncol, 2019, 9: 288.

［13］He Y, Yang Y, Kuang P, et al. Seven-microRNA panel for lung adenocarcinoma early diagnosis in patients presenting with ground-glass nodules［J］. Onco Targets Ther, 2017, 10: 5915-5926.

［14］Huang X, Lu Z, Jiang X, et al. Single-cell RNA sequencing reveals distinct tumor microenvironment of ground glass nodules and solid nodules in lung adenocarcinoma［J］. Front Cell Dev Biol, 2023, 11: 1198338.

［15］Kim J O, Lee J, Shin J Y, et al. KIF5B-RET Fusion gene may coincide oncogenic mutations of EGFR or KRAS gene in lung adenocarcinomas［J］. Diagn Pathol, 2015, 10: 143.

［16］Lee H, Joung J G, Shin H T, et al. Genomic alterations of ground-glass nodular lung adenocarcinoma［J］. Sci Rep, 2018, 8(1): 7691.

［17］Jia Z, Wang Y, Xue J, et al. DNA methylation patterns at and beyond the histological margin of early-stage invasive lung adenocarcinoma radiologically manifested as pure ground-glass opacity［J］. Clin Epigenetics, 2021, 13(1): 153.

［18］Afridi W A, Picos S H, Bark J M, et al. Minimally invasive biomarkers for triaging lung nodules-challenges and future perspectives［J］. Cancer Metastasis Rev, 2025, 44(1): 29.

［19］Lin R K, Hsieh Y S, Lin P, et al. The tobacco-specific carcinogen NNK induces DNA methyltransferase 1 accumulation and tumor suppressor gene hypermethylation in mice and lung cancer patients［J］. J Clin Invest, 2010, 120(2): 521-32.

［20］Wang M, Kim R Y, Kohonen-Corish M R J, et al. Particulate matter air pollution as a cause of lung cancer: epidemiological and experimental evidence［J］. Br J Cancer, 2025, 132(11): 986-996.

［21］Ferrari L, Carugno M, Bollati V. Particulate matter exposure shapes DNA methylation through the lifespan［J］. Clin Epigenetics, 2019, 11(1): 129.

［22］Dejima H, Hu X, Chen R, et al. Immune evolution from preneoplasia to invasive lung adenocarcinomas and underlying molecular features［J］. Nat Commun, 2021, 12(1): 2722.

［23］Zhao Y, Shang J, Gao J, et al. Increased Tumor Intrinsic Growth Potential and Decreased Immune Function Orchestrate the Progression of Lung Adenocarcinoma［J］. Front Immunol, 2022, 13: 921761.

［24］Zhao C, Xiao R, Jin H, et al. The immune microenviron-ment of lung adenocarcinoma featured with ground-glass nodules［J］. Thorac Cancer, 2024, 15(19): 1459-1470.

［25］Chen R, Wang M, Quan Q, et al. Radiographic ground-glass nodules predict less aggressive features and favorable immune landscapes in early lung adenocarcinoma and its precursors［J］. Transl Lung Cancer Res, 2025, 14(6): 2089-2099.

［26］Wang Z, Yang L, Wang W, et al. Comparative immunological landscape between pre- and early-stage LUAD manifested as ground-glass nodules revealed by scRNA and scTCR integrated analysis［J］. Cell Commun Signal, 2023, 21(1): 325.

［27］Zhang X, Tong X, Chen Y, et al. A metabolomics study on carcinogenesis of ground-glass nodules［J］. Cytojournal, 2024, 21: 12.

［28］Liu Z, Wang L, Gao S, et al. Prediction and analysis of the tumor invasiveness of pulmonary ground-glass nodules based on metabolomics［J］. Clin Exp Med, 2024, 25(1): 22.

［29］Shi S, Luo D, Yang Y, et al. Integrative Omics Analysis Reveals Metabolic Features of Ground-Glass Opacity-Associated Lung Cancer［J］. J Cancer, 2024, 15(7): 1848-1862.

［30］Liu B, Wang C, Fang Z, et al. Single-cell RNA sequencing reveals the cellular and molecular changes that contribute to the progression of lung adenocarcinoma［J］. Front Cell Dev Biol, 2022, 10: 927300.

［31］Zhang L, Xu Y, Lou Q, et al. A novel composite model for distinguishing benign and malignant pulmonary nodules［J］. Clin Exp Med, 2025, 25(1): 159.

［32］Yang Q, Wang F, Cao H. Risk factors for the growth of ground-glass nodules in the lungs: A systematic review and meta-analysis［J］. Clinics (Sao Paulo), 2025, 80: 100669.

［33］Zhu X, Shen C, Dong J. A clinically applicable model more suitable for predicting malignancy or benignity of pulmonary ground glass nodules in women patients［J］. BMC Cancer, 2024, 24(1): 1225.

［34］Lambin P, Leijenaar R T H, Deist T M, et al. Radiomics: the bridge between medical imaging and personalized medicine［J］. Nat Rev Clin Oncol, 2017, 14(12): 749-762.

［35］Chen R, Zhang H, Huang X, et al. CT Radiomics-based machine learning approach for the invasiveness of pulmonary ground-glass nodules prediction［J］. Eur J Radiol Open, 2025, 15: 100680.

［36］Wu G, Woodruff H C, Shen J, et al. Diagnosis of Invasive Lung Adenocarcinoma Based on Chest CT Radiomic Features of Part-Solid Pulmonary Nodules: A Multicenter Study［J］. Radiology, 2020, 297(2): 451-458.

［37］Sun Q, Yu L, Song Z, et al. Deep learning and radiomics fusion for predicting the invasiveness of lung adenocarcinoma within ground glass nodules［J］. Sci Rep, 2025, 15(1): 29285.

［38］Chen P, Gong H, Zhang L, et al. CT radiomics combined with neural networks predict the malignant degree of pulmonary grinding glass nodules［J］. Front Med (Lausanne), 2025, 12: 1603472.

［39］Chen J, Yan W, Shi Y, et al. Radiomics and deep learning methods for predicting the growth of subsolid nodules based on CT images［J］. Medicine (Baltimore), 2025, 104(35): e44104.

［40］Huang W, Zhang H, Ge Y, et al. Radiomics-based Machine Learning Methods for Volume Doubling Time Prediction of Pulmonary Ground-glass Nodules With Baseline Chest Computed Tomography［J］. J Thorac Imaging, 2023, 38(5): 304-314.

［41］Xia X, Gong J, Hao W, et al. Comparison and Fusion of Deep Learning and Radiomics Features of Ground-Glass Nodules to Predict the Invasiveness Risk of Stage-I Lung Adenocarcinomas in CT Scan［J］. Front Oncol, 2020, 10: 418.

［42］Wang X, Li Q, Cai J, et al. Predicting the invasiveness of lung adenocarcinomas appearing as ground-glass nodule on CT scan using multi-task learning and deep radiomics［J］. Transl Lung Cancer Res, 2020, 9(4): 1397-1406.

［43］Peng X, Yang S, Zhou L, et al. Repeatability and Reproducibility of Computed Tomography Radiomics for Pulmonary Nodules: A Multicenter Phantom Study［J］. Invest Radiol, 2022, 57(4): 242-253.

［44］Horvat N, Papanikolaou N, Koh D M. Radiomics Beyond the Hype: A Critical Evaluation Toward Oncologic Clinical Use［J］. Radiol Artif Intell, 2024, 6(4): e230437.

［45］Wei Y, Zhao W, Wu Z, et al. Integrating multimodal features to predict the malignancy of pulmonary ground-glass nodules: a multicenter prospective model development and validation study［J］. Front Oncol, 2025, 15: 1547816.

［46］Mendes Serrão E, Klug M, Moloney B M, et al. Current Status of Cancer Genomics and Imaging Phenotypes: What Radiologists Need to Know［J］. Radiol Imaging Cancer, 2023, 5(6): e220153.

［47］Gevaert O, Echegaray S, Khuong A, et al. Predictive radiogenomics modeling of EGFR mutation status in lung cancer［J］. Sci Rep, 2017, 7: 41674.

［48］Liu H, Lu F, Wang E. Comparison of growth pattern in lung adenocarcinoma with L858R and 19DEL EGFR mutation［J］. Future Oncol, 2025: 1-6.

［49］Zhao M, Xue G, He B, et al. Integrated multiomics signatures to optimize the accurate diagnosis of lung cancer［J］. Nat Commun, 2025, 16(1): 84.

［50］Moghaddam S J, Savai R, Salehi-Rad R, et al. Premalig-nant Progression in the Lung: Knowledge Gaps and Novel Opportunities for Interception of Non-Small Cell Lung Cancer. An Official American Thoracic Society Research Statement［J］. Am J Respir Crit Care Med, 2024, 210(5): 548-571.

［51］Macmahon H, Naidich D P, Goo J M, et al. Guidelines for Management of Incidental Pulmonary Nodules Detected on CT Images: From the Fleischner Society 2017［J］. Radiology, 2017, 284(1): 228-243.

［52］Riely G J, Wood D E, Ettinger D S, et al. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 4.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology［J］. J Natl Compr Canc Netw, 2024, 22(4): 249-274.

［53］Christensen J, Prosper A E, Wu C C, et al. ACR Lung-RADS v2022: Assessment Categories and Management Recommendations［J］. Chest, 2024, 165(3): 738-753.

［54］Liu M, Li M, Zheng R, et al. Comparison of 10-year Survival Outcomes between CT Surveillance and Surgery for Ground-Glass Nodules［J］. Radiology, 2025, 317(1): e250366.

［55］Yoshino I, Moriya Y, Suzuki K, et al. Long-term outcome of patients with peripheral ground-glass opacity-dominant lung cancer after sublobar reps［J］. J Thorac Cardiovasc Surg, 2023, 166(4): 1222-1231.e1.

［56］Koike T, Hasebe T, Nakamura M, et al. Towards better outcomes: segmentectomy for ground-glass opacity-dominant non-small cell lung cancer 3 cm or less—insights from JCOG1211［J］. AME Clinical Trials Review, 2023, 1.

［57］Altorki N, Wang X, Damman B, et al. Lobectomy, segmentectomy, or wedge rep for peripheral clinical T1aN0 non-small cell lung cancer: A post hoc analysis of CALGB 140503 (Alliance)［J］. J Thorac Cardiovasc Surg, 2024, 167(1): 338-347.e1.

阅读全文

小提示：本篇资讯仅在梅斯医学APP中开放阅读，请扫描二维码直接下载APP