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冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）是有症状的活动性多发性骨髓瘤（MM）的前驱状态，其临床病程差异很大；低危SMM通常具有惰性病程，类似于MGUS，而近半数高危SMM患者会在2年内进展为有症状的MM。因此在诊断时确定哪些患者进展风险更高，从而给予早期干预就很重要。

《American Society of Clinical Oncology educational book》近日发表综述，阐述了SMM从临床到免疫基因组学风险分层，以及早期干预的意义。

概述

冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）是进展为有症状的活动性多发性骨髓瘤（MM）之前的无症状前驱状态。免疫基因组学数据表明，从意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）到SMM再到MM的谱系是一个连续的基因组梯度，而非一系列离散的临床类别。

当前用于界定高危SMM的风险分层标准为2年内进展率≥50%。国际骨髓瘤工作组（IMWG）采用20/2/20模型，将血清M蛋白>2 g/dL、骨髓浆细胞>20%及受累/未受累游离轻链比值>20作为进展为MM的独立预测因素。具有≥2个危险因素的患者2年内进展为MM的风险升高至40%-50%。存在不良细胞遗传学异常[del13、t(4;14)、t(14;16)、+1q]会进一步增加风险。该模型纯粹基于肿瘤负荷和细胞遗传学，可通过预测肿瘤演化的基因组学进一步优化。

已确定的SMM进展为MM的独立基因组危险因素包括：MAPK通路突变（KRAS和NRAS单核苷酸变异）、DNA修复通路改变（TP53、ATM SNV及17p缺失）、MYC改变（易位或拷贝数变异）以及APOBEC相关突变特征。整合分子与临床因素来定义高危SMM是SMM风险分层的“圣杯”。

早期干预的三项大型随机III期研究均达到主要终点，证明了早期干预的获益，其中一项研究显示了总生存（OS）获益（QuiRedex），另一项研究则显示出OS获益趋势（AQUILA），均支持早期干预。在此背景下，识别高危SMM患者至关重要，因为合适的患者可能获益于旨在阻止MM进展并延长OS的治疗干预。

SMM的定义与历史背景

多发性骨髓瘤（MM）几乎总是起源于前驱状态。冒烟型MM（SMM）的概念由Robert Kyle和Philip Greipp于1980年首次正式描述，他们识别出一部分患者，其临床特征介于MGUS和显性MM之间，但可长期无症状，无需治疗。这一开创性观察为认识这一临床独特的克隆性浆细胞增殖无症状阶段奠定了基础，并持续影响着今日对骨髓瘤疾病连续谱的思考。

目前IMWG将SMM定义为同时满足以下标准：血清单克隆蛋白（IgG或IgA）≥3 g/dL，或24小时尿单克隆蛋白≥500 mg，和/或克隆性骨髓浆细胞（BMPC）占10%-60%；且无骨髓瘤定义事件或淀粉样变性。该定义明确排除了与潜在浆细胞克隆相关的终末器官损害（高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病变，即CRAB标准）以及预示近乎不可避免的恶性转化的生物标志物（这些现在构成了需要立即治疗的骨髓瘤定义事件，即SLiM-CRAB标准）。

SMM在40岁以上人群中患病率约为0.5%，前5年的年进展风险约为10%，随后5年降至每年3%，此后约为每年1.5%。然而关键在于，SMM本身是一个高度异质性的实体，既包含生物学上为癌前病变（类似于MGUS）的患者，也包含具有隐匿性恶性特征（类似于MM）的患者。正是这种根本的异质性，以及在诊断时区分这些亚组的持续困难，推动了针对SMM的分子、基因组和免疫原性研究，以使其与临床风险分层工具一起得到更好的分类。

实践应用

IMWG验证的20/2/20模型（血清M蛋白>2 g/dL、骨髓浆细胞>20%、受累/未受累游离轻链比值>20）可识别出2年内进展率≥50%的高危SMM患者；然这是一个静态模型。

三项大型随机III期研究（QuiRedex、E3A06和AQUILA试验）证明了与标准观察治疗相比，早期干预的获益。所有三项研究均达到了延缓MM进展的主要终点，其中一项研究显示了OS获益（QuiRedex），另一项研究显示出OS获益趋势（AQUILA），均支持早期干预。二代测序研究识别出两种不同的前驱病变基因组实体：转化型（骨髓瘤样）或单纯型（MGUS样）前驱状态。

将临床风险分类与基因组和免疫变量整合到SMM风险预测中可完善模型，以准确识别能从早期干预中获益的患者。

SMM进展的临床预测因素

目前已开发出多种风险分层模型，用于识别转化为症状性MM风险最高的患者，并指导观察与可能早期干预之间的临床决策。虽然这些模型显著提高了为患者提供咨询的能力，但反思其贡献和固有局限性也很有价值。

SMM进展的早期预后标志物包括单克隆蛋白的大小和类型以及BM浆细胞浸润程度，随后未受累免疫球蛋白的减少（反映正常免疫球蛋白产生受抑制，称为免疫麻痹）被确定为另一个不良标志物。此外，血清游离轻链（FLC）比值成为一个特别强大的预后指标，并被纳入多个风险模型。

Mayo 2008标准使用三个变量：BM浆细胞≥10%、血清M蛋白≥3 g/dL和异常血清FLC比值，将患者分为低、中、高危组，2年进展率分别约为12%、27%和52%。PETHEMA西班牙模型使用BM免疫表型分析（多参数流式细胞术），当≥95%的浆细胞显示异常免疫表型并伴有免疫麻痹时，中位进展时间显著缩短（2年进展风险50%）。

最近开发的IMWG 20/2/20模型包含三个参数：BM浆细胞百分比>20%、M蛋白>2 g/dL、受累/未受累FLC比值>20。具有0、1或≥2个危险因素的患者分别被归类为低、中、高危。高危组2年内进展风险为47.4%。值得注意的是，基因组研究得出的骨髓瘤样评分与这些临床风险分层相关，中、低、高危组的中位评分分别为1、2和3，为这些临床衍生的风险类别提供了生物学可信度。高危细胞遗传学特征[t(4;14)、t(14;16)、+1q获得和/或del13q]也被整合到IMWG 20/2/20模型中，以进一步细化其进展风险预测。

除了这些基于临床肿瘤负荷的风险模型外，利用MGUS样分类器对BM浆细胞克隆性的表型特征分析也可以预测SMM向MM的进展。据报道，具有MGUS样特征的SMM患者2年内进展为MM的风险极低（0%-4.5%）。

最后，整合纵向数据（血红蛋白或M蛋白水平）的动态风险分层模型在风险估计方面有所改进。一种名为PANGEA的动态分类器，除了纳入20/2/20标准外，还整合了肿瘤负荷测量之外的临床变量（包括肌酐浓度、年龄和血红蛋白轨迹），是一种优于现有模型的个性化SMM进展风险预测工具。PANGEA模型的一个显著优势为不需要进行BM活检即可生成个体化进展风险。同样，循环浆细胞比例（循环肿瘤细胞>0.015%）也与SMM进展风险独立相关（2年进展率63%）。

上述临床风险预测模型见表1。

在一项包含来自七个国际中心的2344名SMM患者（具有纵向临床和生物学数据）的队列中，增强的动态风险分层识别出四个与较短进展时间显著相关的演化生物标志物：M蛋白增加≥0.2 g/dL、受累/未受累血清FLC比值增加≥20、肌酐增加>25%、血红蛋白下降≥1.5 g/dL。这一经过验证的PANGEA-SMM模型优于包括20/2/20和IMWG模型在内的已有模型，具有在社区中轻松用于SMM风险分层的潜力。

但也必须认识到，现有的SMM进展临床预测模型仍然存在根本性的不精确性。被归类为低危或中危的患者仍以不可忽视的比例（2年内5%-17%）进展为活动性MM。同样，即使是由IMWG 20/2/20标准定义的高危SMM，在2年内仍有约50%的可能性不进展。此外，不同模型之间的风险预测存在显著不一致。例如，根据IMWG 20/2/20和Mayo 2008模型定义的高危SMM中，分别有3%和7.5%的患者表现为MGUS样表型，因此进展风险非常低。同样值得注意的是，这些分类器大多在SLiM-CRAB标准出现之前的数据集上进行了验证，并不总是包含充分的骨显像，因此可能导致对SMM进展风险的高估。因此，不同模型之间风险预测的差异强调了这样一个事实：反映肿瘤负荷的临床参数是替代标志物，而非疾病内在生物学侵袭性的直接度量。临床风险分类与前驱恶性浆细胞生物学之间的这一差距，为将基因组和免疫变量整合到SMM风险预测中提供了强有力的理由。

SMM的基因组学定义及进展预测

二代测序研究对前驱浆细胞群积累的证据现在促使我们对SMM进行根本性的重新概念化：SMM不是一种统一的癌前状态，而是两种不同的基因组实体——转化型（骨髓瘤样） 或单纯型（MGUS样）。对配对的SMM到MM样本进行全基因组或全外显子测序表明，症状性MM特征性的全套驱动突变、拷贝数改变和结构重排在SMM阶段已经存在。重要的是，其中部分基因组特征也被确定为SMM进展为MM的独立危险因素，包括：MAPK通路突变（KRAS和NRAS SNV）、DNA修复通路改变（TP53、ATM SNV和17p缺失）以及MYC改变（易位或拷贝数变异）。此外，APOBEC相关突变特征在进展者中富集，并且与较短的进展时间相关，机制观察结果补充了这一发现，即APOBEC脱氨酶活性在进展期占主导地位，而活化诱导的胞苷脱氨酶活性(AID)则表征较早的冒烟期。

此外，Alberge及其同事最近定义并验证了一个WGS衍生的骨髓瘤样基因组评分，该评分可预测SMM进展为MM，未经治疗的SMM患者的进展风险比为5.3。该骨髓瘤样基因组评分是通过从每个样本中减去MM富集驱动改变的数目减去MGUS/SMM富集驱动改变的数目而生成的。MM中富集的驱动因子包括24种基因组改变，如MYC易位、NRAS/KRAS和FAM46C SNV以及1q获得等已知疾病驱动因子。值得注意的是，相对于MM，前驱状态中唯一富集的驱动因子是MAF和MAFB易位，提示这些改变单独存在时具有矛盾的惰性轨迹。重要的是，这项研究的结果将MGUS-SMM-MM谱系重新定义为一个连续的基因组梯度，而非一系列离散的临床类别。

将SMM重新分类为基因组学定义的MGUS或MM

两个最重要的问题乳腺癌：(1) 基因组学是否能够真正重新定义哪些SMM患者已经发生了恶性转化（无论临床表现如何），因此应被归类为MM；(2) 基因组学能否识别早期进展者。通过使用包括对MGUS或SMM患者进行WGS和WES在内的全面基因组分析，Maura及其同事最近引入了基因组学定义的MM和基因组学定义的MGUS的新概念。他们不是将MGUS和SMM视为线性进展途径上生物学上不同的阶段，而是直接根据克隆性浆细胞的基因组结构定义恶性转化，独立于临床终末器官损害。有趣的是，大多数（90%）SMM患者具有与显性MM无法区分的恶性转化生物学特征，因此被归类为基因组学定义的MM；相反，约10%的SMM患者没有显示恶性转化的基因组证据（基因组学定义的MGUS），并且至关重要的是，这些患者在随访期间无一进展。重要的是，在具有基因组学定义的MM的SMM患者中，存在MM基因组驱动因子（如RAS突变、MYC易位、肿瘤性CNV特征和APOBEC诱变）预示着早期进展。将这些基因组驱动因子与IMWG 20/2/20模型相整合，在预测具有基因组学定义的MM的患者进展方面，显著提高了单独使用任何一种方法都无法达到的预测准确性。

Aktas Samur等人也证明，进展型SMM和MM在基因组上无法区分。通过分析WGS数据，他们观察到来自同一患者的SMM和MM样本之间的体细胞改变或克隆结构没有显著差异。超过80%的驱动突变在两个时间点都存在，超过66%的进展者样本在转化过程中仅表现出微小的克隆变化。然而，总SNV负荷、基因组瘢痕评分（GSS）、局灶性缺失和APOBEC评分从SMM到MM均显著增加。同样重要的是他们对非进展型SMM的表征，其中浆细胞与进展型浆细胞相比，表现出显著较低的突变负荷、无8号染色体CNAs以及局灶性基因组丢失减少。基于这些区分，作者还开发了一个基因组评分系统，基于gain1q、NRAS突变、8号染色体CNAs、GSS>5.5或局灶性缺失>9.3 Mb的存在，该系统识别极不可能进展的SMM患者的敏感性达到85%。该评分系统的敏感性通过整合IMWG 20/2/20临床模型进一步增强。值得注意的是，基因组模型和临床模型之间的差异支持了基因组学在识别进展型SMM方面的附加价值，即使在IMWG 20/2/20低危患者中也是如此。

这些基因组研究（表2）清楚地挑战了将SMM作为生物学和临床上独特实体的临床命名，而是证明它包含了一个不同基因组状态的嵌合体：一种是已经转化的（骨髓瘤样），另一种是真正的癌前状态（MGUS样）。此外，这些研究摒弃了长期以来的假设，即从SMM进展为MM需要获得二次打击的转化基因组事件。相反，它支持这样一种解释：进展型SMM在基因组水平上已经转化为骨髓瘤，其受到的抑制并非由于缺乏恶性遗传结构，而很可能是由肿瘤外在因素（如免疫微环境）所决定，下一节会讨论。

SMM进展的免疫微环境决定因素

基于前文讨论的基因组发现，以及由于肿瘤内在的驱动因子改变在诊断时已基本形成，那么为什么并非所有具有基因组学定义的MM的SMM患者都进展为活动性MM？答案很大程度上在于BM免疫微环境，根据新的证据，它通过抑制或允许惰性克隆向显性恶性肿瘤转变而充当“守门人”角色。相对于肿瘤负荷或肿瘤内在基因组学，SMM的免疫维度在历史上被低估了。然而，早期研究清楚地表明适应性免疫在SMM进展中的作用，其中抗SOX2 T细胞与较低的2年MM进展风险（5.9%）相关。

单细胞分析研究最引人注目的发现之一是在MGUS和SMM阶段就检测到了早期的免疫失调。scRNA-seq研究揭示了BM免疫微环境的组成变化，包括在MGUS阶段，远在临床怀疑即将发生恶性肿瘤之前，就出现了NK细胞、T细胞和非经典单核细胞的富集。在整个疾病谱系中，注意到记忆性和初始CD4+ T细胞显著减少，CD8+效应T细胞和调节性T细胞增加，非克隆性记忆B细胞富集，以及CD14+和CD16+单核细胞扩增。特别是，GZMK+ CD8+记忆性细胞毒性T细胞的逐渐丢失从SMM阶段就开始了。单细胞水平的T细胞受体测序进一步揭示了伴随进展的克隆性变化。小鼠模型证实了记忆性T细胞在骨髓瘤免疫抑制中的关键作用，以及CD14+单核细胞中MHC II类分子失调在体外诱导T细胞抑制的观察结果，揭示了一种在前驱MM疾病中已经运作的免疫逃逸机制。

质谱流式和scRNA-seq研究还表明，尽管MGUS和MM中的记忆T细胞与健康供体相比都表现出更大的终末效应分化，但MGUS记忆T细胞独特地富集了干细胞样TCF1/γ高表达细胞，这是一种与持续免疫抑制能力相关的细胞群。在进展为MM的过程中，这种BM驻留的T细胞区室的耗竭表明，最终打破平衡走向恶性的可能不是新驱动突变的获得，而是免疫系统自我更新和持续监控能力的耗竭。

一个关键问题在于，免疫分析能否直接指导SMM的临床决策和治疗干预，这个问题在E-PRISM试验（elotuzumab、来那度胺和地塞米松治疗高危SMM）中得到了部分解答。利用对系列BM和外周血样本进行scRNA-seq和TCR测序，该研究表明，SMM患者的免疫细胞组成与健康供体的相似性在诊断时和治疗后都具有预后相关性。重要的是，他们还报道，较高丰度的GZMK+ CD8+效应记忆T细胞、免疫反应性以及治疗后免疫正常化与SMM向MM的进展延迟相关。同样，QUREDEX试验中的免疫分析研究也提供了证据，表明SMM中的免疫失调仍然可以通过治疗得到挽救。

这些发现将SMM进展重新定义，它不仅是肿瘤基因组驱动的事件，也是一次免疫失败，支持将基于免疫的变量整合到SMM风险预测模型中。重要的是，这些研究还表明，在前驱SMM阶段观察到的免疫失调可能通过治疗性免疫干预得到逆转。

高危SMM早期干预的利弊：来自临床试验和患者选择的证据

高危SMM的管理是浆细胞疾病领域最具争议的话题之一。风险分层、影像学和治疗学的进步提出了在骨髓瘤定义事件发生前进行干预可能延缓疾病进程或改变病程的可能性，但SMM的无症状性质及其生物学异质性需要仔细权衡获益与风险。过去十年见证了SMM管理策略从单纯观察到风险适应性早期干预的转变，特别是针对高危疾病。表3列出了正在SMM患者中进行的主要临床试验。

高危SMM的治疗

第一个支持早期干预的III期随机试验是QuiRedex研究，该研究比较了来那度胺联合地塞米松（Rd）随后R维持治疗2年与观察在高危SMM患者中的效果。中位随访12.5年，早期治疗显著延长了进展时间（中位9.5年 vs 2.1年；HR 0.28）并改善了OS（HR 0.57）。尽管对这些发现的解读需要谨慎，因为入组在诊断标准修订之前，且未强制要求进行先进影像学或FLC阈值检测，但一个显著的事实是对照组进展为骨髓瘤的中位TTP为2年，这与目前公认的高危SMM定义一致。干预组的安全性特征可接受，与已知的Rd安全性特征一致。

随后，东部肿瘤协作组(ECOG)E3A06试验评估了连续R单药治疗对比观察。中位随访35个月，R组的3年PFS为91%，而观察组为66%（HR 0.28）。获益主要限于高危SMM患者，而在低危或中危组未观察到显著优势。OS数据尚不成熟，大约40%的患者因毒性而停止治疗，凸显了在治疗无症状个体时平衡疗效与耐受性的必要性。

尽管由于研究的非注册性质，Rd或R单药从未提交给监管机构批准，但Rd已作为两项正在进行的III期临床试验中可接受的对照组：ITHACA研究（比较抗CD38单抗艾沙妥昔单抗联合Rd与Rd单药）和ECOG主导的DETER研究（设计相似，但抗CD38单抗为达雷妥尤单抗）。

更强化的策略已获得深度缓解，包括联合蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体和自体干细胞移植，如表3所示。在II期ASCENT试验中，达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松（D-KRd）治疗，随后进行固定疗程的巩固和维持，总缓解率达97%，84%的患者达到微小残留病阴性，3年PFS率为89.9%，进展事件极少。同样，II期GEM-CESAR试验评估了KRd诱导、随后大剂量治疗、ASCT、巩固和维持治疗2年。中位随访约100个月，ASCT后MRD阴性率达62%，治疗结束后2年仍有31%的患者维持MRD阴性。只有8名患者进展为MM，对应的100个月PFS率为91%，OS率为87%。维持治疗结束时未能达到MRD阴性是进展为MM的最强预测因素。这些结果支持了早期强化治疗可能通过实现深度和持久的缓解，在特定患者中获得长期疾病控制的假说，但也需要考虑≥3级不良事件的毒性。另一项采用KRd但无ASCT的类似研究设计纳入了54名高危SMM患者，MRD阴性率为70%；其中39%在治疗结束后2年仍维持MRD阴性。在中位随访92.75个月时，患者仍存活且无MM进展。

抗CD38单克隆抗体疗法已成为一种有前景的早期干预策略，III期AQUILA试验提供了明确的安全性和有效性证据，在该试验中，与积极监测相比，皮下注射达雷妥尤单抗（最多36个月）显著改善了结局。在5年时，达雷妥尤单抗组的PFS为63.1%，而观察组为40.8%（HR 0.49），OS获益支持干预组（93.0% vs 86.9%；HR 0.57）。这些发现代表了第一个当代随机证据，证明高危SMM的早期干预既有PFS获益也有OS获益。然而并非AQUILA试验中包括的所有患者都是高危患者，如表4所示。在亚组分析中，达雷妥尤单抗相较于治疗弃权的真正获益是在高危SMM患者中发现的。

最后，新兴的免疫疗法（包括双特异性抗体和CAR-T细胞疗法）正在这一领域进行探索，如表3所示。来自Immuno-PRISM平台研究的初步数据显示，特立妥单抗在安全性导入队列中达到100%的ORR，42%出现细胞因子释放综合征，所有可评估患者均达到10⁻⁶的MRD阴性；不良事件主要包括低级别CRS和可控的感染特征。Ciltacabtagene autoleucel（未经诱导治疗直接使用）的早期结果也同样令人印象深刻，在第28天达到100%的10⁻⁶ MRD阴性率，高级别毒性极少，且缓解程度随时间持续加深。在II期LINKER-SMM研究中，24名高危SMM患者接受了linvoseltamab治疗，分析时有19名患者可评估疗效。ORR为100%，约74%达到≥非常好的部分缓解，所有可评估患者均观察到MRD阴性（10⁻⁶），在早期随访期间未报告进展事件。CRS发生在大约42%的患者中（均为1-2级），≥3级感染发生率约为12%，无治疗相关停药或死亡。

尽管这些数据是初步的，且基于小型队列，但它们凸显了高效的基于免疫的策略在改变高危SMM自然史方面的潜力。此外，一项包含10项临床试验中588名患者的荟萃分析证实，早期治疗干预（无论治疗强度如何）均能持续延长PFS。

现有III期数据的细微差别

所有三项大型随机III期研究（QuiRedex、E3A06和AQUILA试验）均达到了其主要终点，即延缓MM进展，证明了早期干预相较于标准观察治疗的获益，其中一项研究显示OS获益（QuiRedex），另一项研究显示OS获益趋势（AQUILA），均支持早期干预。这些试验的入组标准差异凸显了这些试验中纳入的SMM患者的异质性，以及难以得出有意义的结论来确定最能从早期干预中获益的最佳患者表型。

QuiRedex于2007-2010年入组患者，E3A06于2013-2017年，AQUILA于2017-2019年。在此期间，MM的定义（IMWG MM共识诊断标准，2014年）发生了变化，从而影响了SMM的定义（IMWG SMM共识诊断标准，2014年），这也反映在这些试验的入组标准中。试验设计的差异反映了随着时间推移治疗方案的日益完善和诊断标准的演变。QuiRedex评估了Rd联合治疗与观察的比较（中位随访12.5年），证明了OS改善。E3A06评估了连续R单药治疗（中位随访35个月），显示R单药治疗改善了3年PFS。该试验的长期随访仍在等待中。AQUILA评估了固定疗程（36个月）的达雷妥尤单抗单药治疗（中位随访65.2个月）。有关终点和试验人群的差异参见表4。

QuiRedex入组的是根据设计时定义的高危SMM队列，使用Mayo 2008标准（克隆性浆细胞≥10%伴异常FLC比值）和/或免疫表型标准（≥95%异常浆细胞加免疫麻痹）。E3A06使用当时的Mayo 2008标准，而AQUILA使用多个临床和生物学因素（例如，M蛋白≥3 g/dL，sFLC比值≥8，BMPC >50%）作为更广泛的入组标准，反映了SMM风险分层定义随时间的变化。

与此同时，MM和SMM的诊断标准也在演变，同样反映在终点指标上。QuiRedex和E3A06依赖于经典的CRAB特征作为符合症状性MM的终点；AQUILA整合了更新的IMWG SLiM-CRAB标准（≥60% BM浆细胞，FLC比值>100，MRI局灶性病变），允许更早地识别症状性疾病。这些试验展示了现有III期数据的细微差别，代表了使用新药进行干预阈值和固定疗程疗法的转变。尽管三项III期试验之间存在显著异质性，但当选择高危人群时，观察组进展为MM的时间惊人地一致，约为2年。

表4显示了各试验分层方法的差异，以解释疾病风险和进展的差异，以及进展为骨髓瘤的定义差异。

哪些患者应该/不应该接受治疗？

SMM的管理必须为风险适应性。目前，SMM的早期干预应仅针对2年内进展风险>50%的高危SMM患者，而低危和中危SMM不应接受治疗。如前所述，有多种风险模型可用于识别高危SMM亚群。部分模型纯粹依赖临床参数，而另一些则整合了基因组或免疫标志物，最近的模型还包括了随时间的动态评估。从实践角度来看，Mayo 2018模型（由IMWG验证，广为人知的20/2/20风险模型）应用广泛，能够可靠地识别高危SMM患者。相比之下，符合20/2/20标准但参数多年保持稳定的患者不应接受治疗，而应继续监测。

为何应考虑早期治疗？

传统上，观察等待方法是大多数临床医生使用的标准策略，即使对高危SMM患者，也会密切监测直至其符合MM诊断标准。这种方法是基于两个假设：(1) 有效的治疗方法很少；(2) 毒性可能超过进展风险。疾病生物学和治疗的进展挑战了这些前提。随着更有效疗法的出现，评估了疾病控制与强化治疗方法。达雷妥尤单抗单抗作为一种疾病控制方法获得了监管批准，而R或Rd已被证明安全有效但未获批准。正在进行的强化策略旨在获得深度缓解或潜在治愈。潜在治愈这一引人注目的想法尤其具有吸引力，特别是对于符合近期II期试验中探索的治愈性方案条件的fit患者——ASCENT、GEM-CESAR、NIH KRD、ImmunoPRISM、Cilta-cel和LINKER-SMM试验，其中更新的治疗性抗体和创新构建体的早期安全性已在该领域得到证实。此外，肿瘤负荷较低，免疫系统更完整，增强了长期根除疾病的潜力。如果人们能接受深度、持久的MRD阴性与其他恶性肿瘤的治愈相关，那么有理由认为免疫治疗方法，（包括双特异性单克隆抗体，尤其是CAR-T细胞疗法）非常有前景，尽管其疗效数据是初步但令人鼓舞的。在向无症状患者提供这些有效疗法时，需要仔细评估风险-获益比。

尽管部分医生认为可以密切监测患者，在骨髓瘤定义事件(MDEs)发生前及时干预，但这可能无法实现，并可能导致更多的并发症。从SMM进展为MM的模式已在大型真实世界队列中得到阐明。在梅奥诊所对406名高危SMM患者进行的随访中，进展为MM期间观察到的最常见MDE是骨病变（37%）和贫血（35%），而仅基于SLiM生物标志物进展的患者仅占约四分之一。在iStopMM研究中，人群M成分筛查似乎使MM诊断转向更早期疾病，与临床检测病例相比，CRAB驱动或急性表现更少。虽然关于MM筛查的数据具有启发性，但仍处于评估阶段，尚未在更大数据集上得到验证。而高危SMM的早期干预则不同，已报道的随机III期研究提供了令人信服的证据，证明可以预防/延缓进展为MM。

此外，通过在克隆异质性和免疫逃逸发展之前进行早期干预，有可能根除恶性克隆，并可能预防不可逆的器官损伤。这一原理与其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤的情况相似，在这些疾病中，早期干预可改善预后并实现治愈。

反对在高危SMM中进行早期干预的潜在论点基于：(1) 用于识别需要治疗的正确人群的风险模型。诚然，20/2/20模型是一个静态的临床模型，然而在真实世界数据集中，包括Flatiron Health和国家数据库，由这些模型定义的高危SMM与极高危非高危患者相比，始终与显著更短的TTP、PFS、第二次PFS和OS相关。这些数据证实，静态临床模型虽然不完美，但能可靠地识别出现代实践中预后显著较差的高危SMM患者亚群。动态模型也很有用，特别是与基因组特征整合时。基因组标志物与20/2/20模型结合已被证明能显著提高对进展为MM的预测能力，并可能降低某些高危SMM患者的过度治疗风险。强烈建议在SMM患者特征描述中整合这项技术，但与20/2/20变量相比，该技术尚未在全球范围内普及。(2) 许多患者（类似于AQUILA研究中入组的患者）可能仅凭用于定义MM的任何一种生物标志物（表4）就进展为MM；结合当代诊断技术和密切监测可能允许更早地检测并预防终末器官损害，从而避免早期干预。然而，还必须考虑高危SMM患者的心理影响。基于连续sFLC评估，尤其是重复BM穿刺/活检或先进影像学（如MRI）的密切监测，可能给患者带来显著的焦虑和负担。此外，在定义监测策略时，应考虑相关的成本和医疗保健系统的后勤需求。

最后，还需要解决治疗相关毒性和经济负担。首先，来自III期临床研究的数据表明，较低强度的方案（Rd、R或达雷妥尤单抗单抗）通常耐受性良好，不会损害生活质量。在AQUILA研究中，达雷妥尤单抗组和积极监测组的血液学毒性相似（11.9% vs 12.2%），达雷妥尤单抗组的感染发生率略高（16.1% vs 4.6%），但感染可通过支持治疗控制，分别有94.2%和72.7%的患者得到缓解。达雷妥尤单抗组患者报告的健康相关生活质量也得以维持。需要对新型免疫治疗方法进行III期临床研究，以正确评估其安全性，尽管初步安全性数据似乎是可预测和可管理的。成本效益分析有限，但预防进展为症状性MM可能会抵消治疗晚期疾病和处理并发症（如骨折、肾功能衰竭和感染）的费用。

虽然三项随机对照III期试验的结果提供了令人信服的证据，证明早期干预可以延缓高危SMM患者进展为症状性MM，但在将这些发现转化为临床实践之前，仍有几个重要的空白需要解决。

如表3所示，已报道和正在进行的试验的治疗意图非常异质，代表了新疗法和测量缓解深度新工具的可及性所带来的获益，以及将骨髓瘤（曾被认为是不治之症）治疗理念转向治愈的哲学转变。这也导致了治愈SMM的概念，即在前驱状态存在更具能力的免疫环境，并且在使用免疫方法时可能产生最大影响。按时间顺序，如表3所示，早期的试验（ECOG E3A06使用CRAB作为TTP终点，QuiRedex使用CRAB作为PFS终点，AQUILA使用SLiM-CRAB标准作为PFS终点）均使用延缓进展为症状性MM作为终点。由ECOG支持的DETER-SMM试验以OS这一金标准终点来回答早期干预能否带来获益改善的问题。在前驱疾病中将OS作为终点的缺点是观察结果所需的时间过长。在当前快速发展的药物开发领域，存在一种可能性，即当结果可用时，干预方法（此例中为DRd）可能已经过时，对常规临床应用可能没有任何临床意义，这为使用短期终点和更快获得监管批准提供了理由。

指导真实世界决策的框架

IMWG 20/2/20风险模型和较新的PANGEA模型反映了SMM风险从静态到动态评估的转变。IMWG 20/2/20模型使用三个基线变量（BM浆细胞>20%、血清M蛋白>2 g/dL和FLC比值>20）将患者分为低、中、高危组，2年进展风险分别约为10%、25%和50%。该模型的主要优点是简单、可重复，且可通过常规可用的临床标志物广泛适用于临床。然而它受到其静态性质的限制，反映的是疾病负荷，且未考虑随时间的变化以反映疾病生物学。

相比之下，PANGEA模型整合了纵向数据，包括演化的M蛋白和FLC比值动力学，以及常规使用的血红蛋白和肌酐实验室值，其能够进行动态的、时间更新的风险预测，并识别出疾病风险随时间增加的患者，反映了潜在的生物学特性。PANGEA模型的一个显著优势是不需要进行BM活检即可生成个体化进展风险。

风险分层和识别早期干预患者的挑战与机遇

当前问题不再是基因组学和免疫基因组学能否改善SMM的风险分层，而是这些进展能多快、多公平地整合到常规临床管理中。在诊断时就能识别出哪些SMM患者具有真正的癌前状态（适合观察）、哪些是转化型恶性SMM（需要早期治疗）这一前景，现在已触手可及。也许是时候重新考虑：临床试验是否应继续仅根据临床标准入组高危SMM患者，还是应该将基因组分析作为试验入组的先决条件？最根本的问题是，SMM本身是否应该被淘汰，并重新分类为未转化的MGUS或已转化的骨髓瘤？ 然而还仍然存在几个挑战。这些分析所需的深度基因组分析尚未在临床实践中常规开展。在将这些工具从实验室转化到临床之前，需要利用基因组风险分层指导治疗决策的前瞻性、干预性试验。此外，肿瘤微环境在完善基因组风险评分中的作用仍然是一个活跃且不断发展的研究领域。因此，就目前而言，谨慎的做法是仅考虑将IMWG 20/2/20定义的高危SMM患者纳入干预性治疗研究，并整合全面的肿瘤基因组和免疫分析相关研究。

在此背景下，SMM的最佳治疗策略仍不清楚，特别是在临床试验中评估的有限期和无限期治疗的情况下，这些试验也涵盖了从旨在延缓进展的微创方法到旨在治愈的强化方法。积极的一面是，所有三项随机III期研究均达到了主要终点，其中至少一项研究观察到可能的OS获益，另一项研究则显示出OS获益趋势。两项试验的事后分析验证了干预措施对高危组相比中危或低危组的最大获益。

达雷妥尤单抗单抗是迄今为止唯一获批用于高危SMM患者的药物。虽然强化方案可能诱导深度缓解并延缓骨髓瘤进展，但必须仔细权衡毒性、生活质量、经济负担和过度治疗风险，才能对无症状患者做出治疗决策。正在进行的和未来的随机试验的长期随访对于确定早期干预能否持续转化为持久的生存优势和潜在治愈至关重要。来那度胺单药治疗和来那度胺联合地塞米松均已证明有效，可在合适的患者中使用。目前缺乏达雷妥尤单抗与来那度胺基础治疗的头对头比较。以OS为主要终点的DETER-SMM试验正在评估达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松联合方案与来那度胺和地塞米松方案的比较，或许能够量化联合方案相对于来那度胺单药的相对获益，但仍然无法回答来那度胺或达雷妥尤单抗哪个是高危SMM的首选疗法。最后，需要长期随访来确定PFS的改善最终是否能转化为OS获益。III期ITHACA研究是另一项III期试验，比较了来那度胺和地塞米松联合或不联合艾沙妥昔单抗。该试验已完成入组，主要终点是PFS。

总之，管理SMM应具有风险适应性和以患者为中心。对于2年内进展率≥50%的高危SMM患者，应考虑早期治疗，现已成为一种获批的选择。20/2/20标准可以定义高危SMM患者，并且通过整合新型基因组工具，随着进行观察不再是唯一标准方法以及评估有吸引力的治愈性方案的随机临床试验的开展，定义的完善将继续发展。目前，一个实用的真实世界框架应整合20/2/20和PANGEA两种方法。诊断时IMWG模型可提供初始风险分层，并识别可考虑早期干预的高危患者。随后，患者应每三个月接受一次连续监测，结合类似PANGEA的生物标志物趋势动态评估。虽然动态模型存在局限性，但治疗是基于高风险疾病生物学演化的明确证据而启动的。未来，基因组学的进展及其在临床中的更广泛应用将有助于为合适的患者选择合适的治疗，与为每个人设定最合适的治疗目标保持一致。

参考文献

Am Soc Clin Oncol Educ Book . 2026 Jun;46(3):e517488. doi: 10.1200/EDBK-26-517488.