深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）是一种罕见的间叶源性肿瘤，通常由致癌激酶融合驱动，最常涉及间变性淋巴瘤激酶（ALK）。标准细胞毒性疗法对不可切除的IMT疗效有限。克唑替尼等ALK抑制剂被推荐用于治疗ALK阳性IMT，且缓解率较高；但患者仍可能出现疾病进展，克唑替尼治疗失败后的最佳管理方案目前仍不明确。本文报道了一例携带罕见TPR-ALK融合的ALK重排胸部IMT年轻成年女性患者的病例。初始使用克唑替尼治疗后，患者获得了影像学部分缓解，临床症状快速改善。然而，在治疗约三个月后，患者的临床症状和影像学检查均显示疾病进展。基于血浆的DNA二代测序未检测到ALK耐药突变或循环融合转录本。随后患者接受了第三代ALK抑制剂洛拉替尼治疗，肿瘤快速消退，接近完全缓解。治疗耐受性良好。患者的体能状态和生活质量显著改善，截至治疗 150 天时，经确认仍持续存在影像学缓解。本病例凸显了对IMT进行全面分子检测以识别可靶向的ALK融合的重要性，也为序贯ALK抑制剂治疗的应用提供了支持。这例由TPR-ALK融合驱动的IMT病例表明，在初始对克唑替尼产生应答后出现的疾病进展，可通过洛拉替尼得到有效克服，从而带来快速且持久的临床获益。这些发现进一步补充了新出现的证据，支持下一代ALK抑制剂可作为克唑替尼治疗失败后ALK重排IMT的有效治疗选择。

背 景

炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）是一种罕见的间叶源性肿瘤，被归类为中度恶性肉瘤。该病最常发生于儿童和年轻成年人群，可出现在多个解剖部位，常见于肺部和腹盆腔。在组织学层面，IMT的特征为肌纤维母细胞性梭形细胞，伴随显著的炎性浸润。虽然手术切除可治愈局限性病变，但疾病进展或不可切除的IMT仍是治疗上的难题。传统化疗和放疗的获益有限，因为IMT通常对常规治疗具有耐药性。大部分IMT的一个标志性特征是存在致癌基因融合，最典型的是涉及间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的融合。目前已在约 50% 至 80% 的IMT中检测到ALK重排，这类重排会导致ALK酪氨酸激酶活性异常，从而驱动肿瘤生长。这些ALK融合涉及多种伴侣基因，包括TPM3、TPM4、CLTC、RANBP2等，使得肿瘤对ALK靶向治疗敏感。IMT中ALK融合的发现快速推动了治疗策略的更新。基于病例报告和临床试验结果，第一代ALK抑制剂克唑替尼已被列为ALK阳性IMT的推荐系统治疗方案。在一项针对进展期ALK阳性IMT的II期临床试验中，克唑替尼的客观缓解率接近 50%，其中包含完全缓解病例，所有患者的疾病均得到控制。

尽管取得了上述治疗进展，但正如在其他ALK驱动的恶性肿瘤中观察到的情况一样，患者也可能对ALK抑制剂产生耐药性。在ALK重排的非小细胞肺癌（NSCLC）中，克唑替尼治疗失败后序贯使用新一代ALK抑制剂，可克服耐药相关突变，显著改善临床结局。与之相比，ALK重排IMT的耐药机制，以及新一代ALK抑制剂对该病的临床活性，目前仍缺乏充分研究。已记录的IMT获得性耐药机制包括ALK激酶结构域的二次突变，例如有报道称一例患者在长期使用克唑替尼后出现了ALK G1269A突变。因此，加深对一线治疗后进展的ALK阳性IMT治疗策略的认知，仍是一项尚未被满足的重要临床需求。

本文报道一例独特病例：一名年轻成年患者患有由罕见TPR-ALK融合驱动的ALK阳性胸部IMT。TPR-ALK融合癌蛋白已在包括非小细胞肺癌和间变性大细胞淋巴瘤在内的其他恶性肿瘤中被报道。本病例凸显了对罕见肿瘤进行全面分子诊断的重要性，同时展示了即使在初始治疗失败后，精准肿瘤学仍能带来显著的、改变患者生命的获益。该病例也呈现了一种克服IMT中ALK抑制剂耐药的成功策略，为关于这种罕见疾病序贯ALK靶向治疗的有限文献补充了宝贵见解。本病例报告按照CARE指南撰写，患者已签署知情同意书同意内容发表。

病 例

患者女，二十余岁，无相关既往病史、癌症家族史或社会心理共病，因持续干咳、间歇性低热、进行性胸痛和双侧脚踝水肿数月就诊。患者报告无相关职业暴露或社会心理压力源。初始实验室检查显示炎症标志物升高。早期胸部影像学检查发现左肺下叶有一处边界清晰的小病变，最初被判定为良性囊性病变，采取保守治疗。在随后的数月中，患者临床症状持续恶化，呼吸系统症状加重。转诊至意大利那不勒斯费德里科二世大学临床医学与外科系三级医疗中心时，其东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 2 分，需要持续吸氧，且出现提示即将发生纵隔综合征的体征，包括面部肿胀和颈静脉怒张。增强电子计算机断层扫描（CT）显示，左半胸腔内有一处大小约 34×18 cm的巨大异质性肿块，导致左肺完全不张、纵隔移位及心包受压（图1A）。

▲图1 疾病演变和治疗反应的影像学时间线

穿刺活检和支气管内取样结果显示，该梭形细胞肿瘤位于黏液样基质中，伴随显著的淋巴浆细胞性炎性浸润。免疫组化分析显示，肿瘤细胞波形蛋白弥漫阳性、CD34表达阳性，CD45突显了炎性成分，且Ki-67增殖指数较高。基于上述发现，最初怀疑为血管或淋巴增生性病变。同时，由于组织样本中存在真菌成分，且血清半乳甘露聚糖水平升高，因此在多学科密切监护下启动了经验性抗真菌治疗。尽管接受了治疗，患者的临床症状和影像学表现仍持续恶化，且最终未获得真菌感染的微生物学确诊证据。经病理专家会诊后，结合ALK弥漫免疫反应阳性、平滑肌肌动蛋白和结蛋白局灶阳性的结果，诊断修正为炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）（图2）。对肿瘤组织进行基于RNA的二代测序（NGS）检测到了TPR-ALK基因融合（图3）。采用基于DNA的检测方法进行的基线血浆二代测序，未检测到循环肿瘤DNA改变。

▲图2 组织学检查显示高级别恶性肿瘤伴有大量坏死（A）和成束的恶性梭形细胞（B），并伴有炎性浸润，其中可见少量嗜酸性粒细胞（C、D） 。免疫组化结果显示，这些细胞肌动蛋白（E）和ALK （F）呈阳性，提示炎性肌纤维母细胞瘤的诊断

▲图3 从活检组织提取的RNA中检测到TPR-ALK融合基因

在检测到ALK重排后，患者开始接受一线靶向治疗，方案为克唑替尼 250 mg每日两次。治疗耐受性良好，患者临床症状快速改善，三周内呼吸系统症状完全缓解，功能状态恢复。治疗启动约 40 天后进行的再分期CT显示影像学部分缓解，肿瘤体积缩小近 50%，胸腔解剖结构基本恢复正常（图1B）。克唑替尼整体耐受性佳，无需中断用药或调整剂量。接受治疗约三个月后，患者再次出现咳嗽、静息时呼吸困难、发热和心动过速症状。再次进行基于血浆的DNA二代测序仍未检测到ALK耐药突变或其他可靶向的分子改变。根据RECIST v1.1标准，CT影像学检查确认疾病进展（图1C）。由于患者临床病程进展迅速，呼吸功能危重，侵入性诊断操作风险较高，因此未进行再次组织活检。考虑到患者的侵袭性临床病程，以及克唑替尼治疗失败后新一代ALK抑制剂仍具有抗肿瘤活性的现有证据，患者开始接受超适应症用药洛拉替尼治疗，剂量为 100 mg每日一次。治疗期间，定期监测患者是否出现洛拉替尼相关的代谢类不良事件。系列实验室检查未发现具有临床意义的高胆固醇血症或高甘油三酯血症，也未观察到新发高血压、高血糖或明显体重增加，无需使用降脂、降压或降糖药物。洛拉替尼治疗约两个月后的随访CT显示肿瘤显著消退，左肺完全复张（图1D），同时全身和呼吸系统症状完全缓解。洛拉替尼治疗启动后 150 天的随访CT确认影像学缓解持续，无疾病进展证据。目前患者仍在接受治疗，用药时长已超过三个月，临床改善持续存在。涵盖诊断评估、治疗干预和疾病转归的完整时间线见图1。

讨 论

本病例凸显了炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）管理中多个与临床和方法学相关的要点，尤其是在罕见ALK融合变异和治疗序贯的场景下。我们报道了一例由罕见TPR-ALK融合驱动的胸部IMT，其特征为初始对克唑替尼产生应答，随后出现疾病进展，之后对洛拉替尼产生快速且持久的应答。

基于RNA的测序检测到了此前未在IMT中报道过的罕见TPR-ALK融合，其特征为TPR的4号外显子存在5'端断裂点，ALK的20号外显子存在3'端断裂点。TPR编码核孔复合体的一种大型卷曲螺旋蛋白，参与核质运输和mRNA输出。重要的是，TPR卷曲螺旋结构域的保留会介导组成性二聚化，这一结构特征已知在与受体酪氨酸激酶融合时会驱动不依赖配体的激酶激活。类似的致癌机制已在TPR-MET和TPR-NTRK1嵌合体，以及此前在非小细胞肺癌中报道的TPR-ALK融合中被证实。该重排的识别是诊断工作的关键组成部分，也突显了对组织样本进行基于RNA的二代测序在检测可能被基于DNA的二代测序或荧光原位杂交等传统检测方法遗漏的隐匿或非典型融合方面的诊断价值。基于DNA的二代测序检测依赖足够的内含子覆盖度，在检测罕见或非经典基因重排时敏感性可能较低，尤其是对于ALK这类具有大而复杂内含子区域的基因。因此，基于DNA的检测方法无论是对组织样本还是血浆样本，都可能遗漏罕见的融合伴侣和非典型断裂点结构。

在部分非小细胞肺癌研究队列中，据报道基于DNA的检测方法对初治患者ALK基因融合的检出率约为60%至70%，对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后疾病进展患者的检出率为 40% 至 50%。这类检测的特异性据报道约为 90% 至 100%。尽管这些数据来自不同的疾病背景，但进一步支持了基于DNA的检测方法对某些融合事件的检测敏感性可能有限的观点。

在此背景下，多次使用基于DNA的二代测序进行液体活检均得到阴性结果，不仅可以用生物学因素解释，例如IMT以局限性生长模式为主，导致循环肿瘤DNA释放量低，也可能是由于基于DNA的融合检测本身存在技术局限性。因此，对此类结果应谨慎解读，当已有组织层面的分子数据时，阴性结果不能排除致癌融合的存在或ALK信号通路仍处于激活状态。

克唑替尼已被广泛用作ALK阳性IMT的一线治疗药物，多项研究均证实其具有明确的临床活性。文献中已报道过在克唑替尼治疗期间和停药后出现疾病进展的病例。在本病例中，患者接受克唑替尼治疗的最佳疗效为影像学部分缓解，同时临床症状快速改善，在治疗约三个月后出现疾病进展。

考虑到患者对第一代ALK抑制剂初始有应答，该模式符合获得性耐药的特征。由于疾病进展时未进行再次组织采样，这种早期耐药的生物学机制尚不明确，可能的解释包括ALK酪氨酸激酶结构域内的ALK依赖性靶向耐药，这类耐药通过直接阻碍TKI结合的空间位阻、蛋白激酶构象改变和/或ATP结合位点变化诱导耐药。重要的是，患者后续对洛拉替尼治疗显著且快速的应答表明，肿瘤仍持续依赖ALK信号通路，而非完全出现通路逃逸。

从治疗序贯的角度来看，目前IMT患者克唑替尼治疗失败后尚无标准治疗方案。新出现的证据支持克唑替尼治疗失败后，新一代ALK抑制剂对ALK重排的IMT仍具有活性，不过现有数据仍仅限于病例报告和小型队列研究。虽然塞瑞替尼或阿来替尼等第二代ALK抑制剂已在个别病例报告中显示出活性，但本病例中选择洛拉替尼是考虑到患者的侵袭性临床病程，以及洛拉替尼更广的抑制谱和对ALK更强的抑制效力。

本病例存在固有局限性。由于患者临床病情危重，疾病进展时无法进行再次组织活检，因此无法直接对耐药机制进行分子层面的表征。此外，作为单例病例报告，这些发现无法推广至所有患者群体。

总体而言，本病例支持对ALK重排的IMT采取个性化和适应性的治疗策略。通过全面基因组分析识别罕见融合伴侣可直接为治疗决策提供依据，而克唑替尼治疗失败后洛拉替尼显示出的疗效也支持序贯ALK抑制治疗的可行性。随着更多病例被报道和临床经验的积累，这些见解将有助于优化这种罕见且分子异质性疾病的诊断策略和治疗序贯方案。

患者表示，开始使用洛拉替尼后，生活质量得到极大改善，呼吸系统症状完全缓解，现已回归正常日常活动。在经历数月的病情不确定后，她的情绪得到了舒缓，并强调了分子诊断对指导有效治疗的重要性。

结 论

本病例彰显了精准肿瘤学在ALK重排IMT管理中的临床价值。通过识别出罕见的TPR-ALK融合，患者得以接受靶向治疗方案：初始对克唑替尼产生应答，与IMT已被证实的ALK依赖性特征相符，后续使用洛拉替尼治疗后，快速且持久的疾病控制已维持超过 150 天。这一治疗结果进一步凸显了全面分子诊断的重要性，也为IMT中采用序贯ALK抑制剂治疗的合理性提供了支持。这种持续应答表明，长期ALK抑制可有效控制疾病，同时也引出了关于治疗时长以及在部分病例中可考虑联合手术治疗的问题。随着真实世界研究积累更多数据，ALK重排IMT的治疗模式将持续优化，从而进一步改善这种罕见但可治疗性不断提升的疾病的患者预后。

参考文献：

Flauto F, Vitale F, De Luca C, Di Crescenzo RM, Petteruti F, Peddio A, Neola G, Damiano V. Case Report: TPR-ALK fusion-positive inflammatory myofibroblastic tumour treated with sequential ALK inhibitors. Front Oncol. 2026 Mar 5;16:1778283. doi: 10.3389/fonc.2026.1778283. PMID: 41869672; PMCID: PMC12999375.