作为以科研进展为核心驱动力的行业,创新药领域在经历了一段时间的起伏后,正逐步迎来洗礼与回归——那些能产出优秀数据、积极推进临床进展的企业终将穿越迷雾,重新走上正轨。

在刚刚结束的ASCO、EHA年会上,亘喜生物连续公布自体FasTCAR-T GC012F(BCMA/CD19)及健康供者来源异体CAR-T GC007g的最新临床数据;5月中旬,亘喜还曾宣布进军自免领域,GC012F有望针对系统性红斑狼疮(SLE)“大展身手”。

值得一提的是,GC012F针对两个不同适应症的两项长期临床研究成果,分别入选了ASCO和EHA的口头报告,难能可贵。强劲的有效性以及一如既往优异的安全性表现,让这款产品大获赞誉。

乘风破浪,强劲疗效深入且持久

极高的ORR,让CAR-T疗法从诞生伊始就一鸣惊人;而进一步探索疗效的深入和持久,是以亘喜生物为代表的CAR-T行业革新者不断精益求精的方向。具体来看,ASCO期间,GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)和B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的长期随访数据对以上探索进行了有力的验证。

针对r/r MM,GC012F延续了强势表现,总体应答率(ORR)高达93.1%,这意味着绝大部分患者对治疗有积极响应; 非常好的部分缓解(VGPR)及更佳的疗效也高达89.7%。

与积极响应并行的是,深入的缓解及持久的疗效。82.8%的患者达到MRD阴性条件下的严格完全缓解(MRD- sCR),且患者100%达到了MRD-状态。

MRD即微小残留病灶,指癌症患者在治疗中或治疗后,体内残留的恶性肿瘤细胞含量或许微乎其微,但仍有可能会引起患者癌症复发。

与此同时,GC012F还有持续缓解时间长的特点。数据截止日时的中位随访时间为30.7个月,中位无进展生存期(mPFS)长达38个月。

尤其是上文提及的达到MRD阴性(也就是深度应答)的患者,在临床试验中表现出了更显著的PFS获益。MRD- sCR的群体(总体占比82.8%)中,34%的患者能维持该状态超12个月,带来的积极结果是:患者36个月时的无进展生存率有可能达到100%。

更需要关注的是,GC012F的临床数据是基于平均接受过5线治疗、三重暴露于MM标准治疗手段的患者群体中取得的。其中,90%患者都属于高危群体,83%患者对最后一次治疗手段“没有应答”,导致疾病再度进展,因此治疗难度极大。

但GC012F依然展现出了持久应答疗效,这进一步说明了其强悍的“战斗力”,为日后向MM前线疗法迈进奠定良好的基础。

来到EHA会场,同样是口头报告形式,GC012F在B-NHL领域也再次脱颖而出。相较于传统单靶点疗法,CD19/BCMA双靶点设计,能更有助于提升疗效,降低抗原逃逸造成的复发概率。

针对既往接受过重度治疗,且呈现高肿瘤负荷的9例B-NHL患者,GC012F交出的临床数据答卷:治疗3个月后,ORR达到100%,CR率为78%;到六个月时,CR率仍维持在67%。

需要补充说明的是,如果进一步分型的话,以上患者均属于DLBCL——临床上非常棘手的一种B-NHL亚型。这凸显了GC012F的价值所在。

此外,亘喜生物管线中与GC012F一样优秀的还有GC007g。EHA2023上,亘喜生物首次公布了GC007g治疗不符合自体CAR-T疗法条件的r/r B-ALL患者1期长期随访数据。

该研究显示,GC007g治疗起效很快,在完成回输后的第28天,100%的患者达到MRD- CR/CRi;同时,GC007g还具有长效潜力,中位随访时间为445天时,仍处于CR/CRi的患者比例达到78%。1年无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的比率分别为76.2%和85.7%。

保驾护航,安全性一如既往

CAR-T疗法之间的角逐,不仅涉及到治疗效果竞争,还包括安全性比拼。在展现极高疗效的同时,已上市的CAR-T疗法一直为安全性所困。

由于CAR-T细胞对肿瘤细胞的清除过程中,伴随着大量细胞因子的释放,会引发体内免疫系统被强烈激活,由此极易引发细胞因子释放综合征(CRS)。

与此同时,如果出现脑部CRS或者CAR-T细胞在脑脊液中异常扩增等情形,还容易引发免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。

CRS、ICANS是CAR-T细胞疗法最容易出现的毒副作用反应,一旦得不到控制,都可能危及患者生命。

虽然临床发现及时、尽早干预可以避免悲剧的发生,但难点在于如何保证发现及时、尽早干预,因为这对医护条件要求极高。

也正因此,CAR-T疗法的安全性,是影响商业化前景的关键要素之一。

一方面,安全性直接决定了疗法能否向前线挺进,甚至成为一线用药的关键要素。因为成为一线用药的核心要素是在OS数据层面展现优效性,而毒副作用最终会拉低患者的OS数据,影响与现有疗法PK的结果。

另一方面,安全性问题也将影响疗法能否在美国门诊使用。在美国,肿瘤患者的用药涉及到门诊治疗和住院治疗。相比住院治疗,门诊治疗更方便,能够触达的患者也会更多。

一旦CAR-T疗法涉及到3级以上的CRS或ICANS等毒副作用,医生往往会建议住院给药,这将影响其可覆盖的患者群体。

显而易见,只有安全性更高的CAR-T疗法,才能增加患者覆盖力度,实现价值升维。这也是众多药企努力的方向。

可以肯定的一点是,在药企的努力下,CAR-T疗法的安全性会逐步提升。以亘喜生物为例,得益于其技术平台优势,旗下CAR-T疗法均展现了差异化的安全性优势。

例如,GC012F在实现突出治疗效果的同时,安全性一贯以来具有差异化优势。

接受GC012F治疗的r/r MM患者中,只有7%的患者出现3级以上的CRS,而任何情况的ICANS均没有发生;在B-NHL患者中,也是只有1名患者出现3级以上的CRS,无任何ICANS发生。

更需强调的是,在GC012F- r/r MM的研究中均未观察到第二原发性恶性肿瘤(SPM),这也进一步明确了其安全性优势;此前在其他r/r MM CAR-T疗法研究中,出现了SPM的情况,虽不能与接受的CAR-T疗法形成直接关联,也带来一些隐忧。

而接受GC007g治疗患者,仅出现了1级至3级的CRS,观察到的aGvHD也是处于可控范围,两者均在标准治疗后恢复。

最后,在疗效“乘风破浪”、安全性“保驾护航”的同时,亘喜独特的FasTCAR次日生产技术平台,还在工艺上进行了全面的革新:大幅提升生产速度以及品效一致性。

在真实世界中,预计5%-6%的患者因CAR-T产品不符合放行标准或制备周期延迟而错过治疗窗口期。FasTCAR针对性的革新行业痛点,减少繁琐复杂的体外扩增环节,只需22-36个小时(传统工艺需达数周)就能完成生产。并且,这是在保证疗效和安全性非常出色的前提下。

由此可见,全面兼顾治疗效果与安全性,同时又能快速、经济地惠及患者的FasTCAR-T GC012F在两大国际学术舞台上全面展示了新一代自体CAR-T的巨大价值;更重要的是,随着针对SLE的临床启动 —— 已经布局了4项适应症,横跨血液肿瘤及自身免疫性疾病领域的GC012F,有望在接下来的几年全面解锁更为广阔的临床应用潜力。

Tags： 疗效深入持久+差异化安全性优势，GC012F两项长期随访数据结果揭晓