2023年CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南更新解读的还是北京大学肿瘤医院消化内科周军教授，一如既往的稳健台风，侃侃而谈。

在更新解读2023年CSCO指南前，首先回顾了2022年CSCO指南更新要点。值得回顾的肯定是TOPAZ-1研究，奠定了免疫联合方案在aBTC一线系统治疗领域的地位，也在逐步改写aBTC系统治疗的新标准新格局。除此之外，BTC领域的精准靶向治疗药物，在2022年CSCO指南上就有所更新。

# TOPAZ-1研究OS数据更新  晚期BTC  度伐利尤单抗+化疗 

背景

• 晚期BTC是一种罕见的异质性癌症，预后较差。在对TOPAZ-1（NCT03875235）进行预先计划的中期分析（数据截止日期为2021年8月11日）时，与PBO+GC相比，D+GC显著改善了BTC晚期患者的OS（风HR，0.80；95% CI，0.66-0.97；p=0.021）；

• 此次大会报告了TOPAZ-1更新的OS数据和安全性分析。

研究设计

结果

• 在数据截止日期（2022年2月25日），685名患者被随机分为D+GC组（n=341）或PBO+GC（n=344）。随访中位时间为23.4个月（20.6-25.2）和 22.4个月（21.4-23.8）。

• mOS：与安慰剂+GemCis组相比，Durvalumab+GemCis显著改善mOS（12.9月vs 11.3月，HR，0.76；95% CI，0.64-0.91）。

• OS-HRs（95%CI）支持Durvalumab+GemCis方案在所有预先指定的亚组中都是更为获益的（初始不可切，0.79 [0.65-0.95]；复发，0.76 [0.49-1.20], 原发肿瘤位置（肝内胆管癌，0.78 [0.62-0.99]; 肝外胆管癌， 0.61 [0.41-0.91];  胆囊癌 0.90 [0.64-1.25]）。PD-L1（肿瘤面积阳性率[TAP] ≥ 1%，0.75[0.60-0.93]；TAP<1%，0-79[0.58-1.09]）。

• 12个月、18个月和24个月时的OS率（D+GC vs PBO+GC）分别为54.3%vs 47.1%、34.8%vs 24.1%和23.6%vs 11.5%。

• 3/4级治疗相关不良事件（D+GC vs PBO+GC）为：60.9% vs  63.5%；任何研究药物导致研究终止的TRAE为：8.9% vs  11.4%

结论

• 与PBO相比，D+GC继续显示出具有临床意义的获益，在亚组分析中也是如此，并且随着随访时间的延长，其安全性可管理，进一步支持D+GC作为晚期BTC患者的新一线治疗标准。

2023版最大的更新要点肯定是基于Keynote966研究，帕博利珠单抗联合顺铂加吉西他滨，也成功实现了III期阳性结果。

总计入组的患者量过千，帕博利珠单抗+Gem/Cis组为533人，安慰剂+Gem/Cis组为536人。要远多于TOPAZ-1研究的入组样本量（685名患者被随机分为D+GC组（n=341）或PBO+GC（n=344））

患者基线水平分析，亚裔人数占比接近一半，与白人的比例相当。肝内胆管癌的比例分别为60%和58%，远高于肝外胆管癌和胆囊癌。分期状态，转移性患者比例分别为89%和88%。局部晚期患者分别为11%和12%。PD-L1 CPS ≥1的患者比例都为68%。

最终分析时的总生存期，帕博利珠单抗+Gem/Cis组mOS为12.7（11.5-13.6）m，安慰剂+Gem/Cis组mOS为10.9（9.9-11.6）m。HR 0.83 （95% Cl，0.72-0.95）p=0.0034，低于p=0.0200的显著性界限。

亚组分析发现，ICC一如既往的免疫获益高于GBC和肝外胆管癌。

在接受治疗的人群中，帕博利珠单抗组529名参与者中的420人（79%）和安慰剂组534人中的400人（75%）的最大不良事件等级为3-4级；帕博利珠单抗组369名（70%）参与者和安慰剂组367名（69%）参与者出现了3至4级治疗相关不良事件。帕博利珠单抗组有31名（6%）参与者和安慰剂组有49名（9%）参与者死于不良事件，其中帕博利珠单抗组中有8名（2%）和安慰剂组中有3名（1%）参与者死于治疗相关不良事件。

化疗方案疗效提升尝试：吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇

亚组分析发现，吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇（GCN）对比吉西他滨+顺铂（GC）组，从数值上来看，胆囊癌的OS和PFS获益程度要远高于肝内胆管癌和肝外胆管癌。但由于数量太少，无统计学差异。

近年来，BTC的精准靶向治疗药物进展迅速，IDH1、RET、FGFR等靶点都是获益靶点。DS-8201在Her2阳性BTC领域也有研究报道。BTC亚型的基因突变，在很大程度上是重叠的，但iCCA的IDH1/2突变频率很高（10-22%），在10-15%的患者中几乎只发生FGFR2融合。靶向治疗在ICC进展缓慢，2020年4月，FDA加速批准Pemigatinib（FGFR1-3抑制剂，佩米替尼，Incyte公司研发）上市，开启了ICC靶向治疗的新时代。2022年3月，佩米替尼又获NMPA批准。但目前价格较贵，患者负担压力较重。但无疑也是ICC领域靶向治疗的突破。

 BTC系统治疗时间轴

2023年V1版胆管癌NCCN指南也与时俱进，对BTC的靶点突变频率及相关靶向药物进展进行了更新。

二线治疗：Her2阳性人群，德喜曲妥珠单抗（2A类 II 级）？

二线治疗：RET融合突变：普拉替尼/塞普替尼 （2B 类 II级）？

二线治疗：艾伏尼布 1A类 II级 --- 1级 ？

虽然总体而言，BTC是相对罕见肿瘤，约占整个消化道肿瘤的3%，但相较于肝细胞癌，胆道恶性肿瘤，在免疫和精准靶向药物领域进展同样迅速，且基因突变型的靶向治疗进展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝细胞癌。

既往的BTC治疗，还是以吉西他滨为主的化疗方案：吉西他滨+顺铂、吉西他滨+奥沙利铂，直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，实现了免疫联合化疗方案在晚期BTC一线治疗的突破。该研究是全球第一个评估晚期BTC一线免疫疗法+GemCis的III期研究。Keynote966研究的成功，帕博利珠单抗联合GC方案获得阳性结果，将进一步改变BTC系统治疗格局。

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