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原发性肺玻璃样变透明细胞癌（pulmonary hyalinizing clear cell carcinoma，HCCC）是一种罕见的涎腺型肿瘤，文献报道的大多数病例均通过手术切除标本确诊。本文报道 1 例经CT引导下经皮穿刺活检确诊的肺玻璃样变透明细胞癌病例，并探讨其临床病理特征及诊断策略。镜下观察，病变主要由中小体积的上皮样细胞构成，细胞质呈嗜酸性或透明状，背景为玻璃样变的纤维化组织。肿瘤细胞对CK和p63呈免疫反应阳性，Ki67增殖指数为 1%–5%，而TTF-1、CgA、S100、Syn、结蛋白、平滑肌肌动蛋白（SMA）和PD-L1染色均为阴性。通过分离荧光原位杂交检测到EWSR1基因重排。本报告重点介绍了 1 例PD-L1表达阴性的肺玻璃样变透明细胞癌病例，可结合肿瘤部位、免疫表型和基因改变将玻璃样变透明细胞癌与其他肿瘤相鉴别。
▲摘自《WHO胸部肿瘤分类（第5版）中肺肿瘤部分解读》
背 景
原发性肺玻璃样变透明细胞癌（HCCC）于 2015 年首次被报道，已被纳入世界卫生组织 2021 年版肺恶性涎腺肿瘤（SGTs）分类。涎腺肿瘤多起源于腮腺、下颌下腺、舌下腺或头颈部的小涎腺，偶尔也会发生在头颈部以外的区域。与头颈部的玻璃样变透明细胞癌类似，肺玻璃样变透明细胞癌被认为起源于支气管黏膜下腺体，并且具有与其相同的特征，包括低级别细胞学异型性、细胞质透明以及间质玻璃样变。肺玻璃样变透明细胞癌是一种极为罕见的低级别恶性肿瘤，占所有肺肿瘤的比例不足 1%。文献报道的大多数肺玻璃样变透明细胞癌病例均通过手术切除标本确诊，术前确诊的病例极少。据研究人员所知，目前尚无关于其PD-L1表达情况的相关报道。本文报道 1 例经CT引导下经皮穿刺活检确诊的原发性肺玻璃样变透明细胞癌病例，并探讨其形态学、免疫表型及分子遗传学特征。
病 例
患者男，53 岁，有吸烟史（10 包年，已戒烟），因“干咳、痰中带血数月”前往汕头大学医学院附属肿瘤医院胸外科就诊。入院时体格检查除呼吸音异常外无其他阳性体征。胸部CT扫描显示右肺门下部有一大小约 2.5×2.2 cm的结节（图1A），未见胸腔积液及骨质破坏。增强扫描可见结节明显强化（图1B）。正电子发射计算机断层显像（PET-CT）显示病灶放射性摄取增高（图1C）。值得注意的是，PET-CT仅提示肺部存在异常肿块，肾脏、头颈部及全身其他器官均未见异常。实验室检查显示鳞状细胞癌（SCC）抗原升高（5.8 μg/ml），癌胚抗原（CEA，2.5 ng/ml）及细胞角蛋白19片段（Cyfr211，1.7 ng/ml）均在正常范围内。本例患者因严重支气管狭窄，首次支气管镜活检失败，随后行CT引导下经皮穿刺活检以进行组织病理学检查（图1D–E）。
▲图1 胸部CT扫描、PET-CT及电子支气管镜检查的代表性图像
镜下观察，病变主要呈巢状、条索状及小梁状排列，由中小体积的上皮样细胞构成，细胞质呈嗜酸性或透明状，背景为玻璃样变的纤维化组织（图2）。肿瘤细胞异型性不明显，无鳞状细胞形态学特征（图2）。
▲图2 CT引导下经皮穿刺活检标本中观察到的HCCC组织学图像
免疫组化（IHC）显示肿瘤细胞CK和p63呈强阳性，Ki67增殖指数为 1%–5%，TTF-1、CgA、S100、Syn、结蛋白（Desmin）、平滑肌肌动蛋白（SMA）及PD-L1（22C3）染色均为阴性（图3）。采用EWSR1（22q12）双色探针进行荧光原位杂交（FISH）分析，检测到尤因肉瘤断点区域1（EWSR1）基因重排（图3）。基于上述结果，患者被诊断为原发性肺玻璃样变透明细胞癌。诊断流程概览见图4，玻璃样变透明细胞癌的鉴别诊断要点见表1。后续电话随访显示，患者已在上级医院接受根治性手术，切除标本的组织病理学检查确诊为玻璃样变透明细胞癌，与术前诊断一致。
▲图3 原发性肺肿瘤CT引导下经皮穿刺活检标本的病理学特征
▲图4 诊断流程概述
▲表1 HCCC的组织病理学特征及其鉴别诊断
讨 论
由于肺玻璃样变透明细胞癌（HCCC）形态多样、缺乏特异性免疫组化标志物，且目前对其认知尚不充分，术前准确诊断极具挑战性，临床初期常将其误诊为鳞状细胞癌（SCC）、鳞状乳头状肿瘤及其他非小细胞肺癌（NSCLC），这种情况并不少见。据研究人员所知，目前鲜有肺玻璃样变透明细胞癌病例能在术前得到准确诊断，本文报道了 1 例通过CT引导下经皮穿刺活检确诊的肺玻璃样变透明细胞癌病例。
病理层面，病变主要呈巢状、条索状及小梁状排列，由中小体积的上皮样细胞构成，细胞质呈嗜酸性或透明状，背景为玻璃样变的纤维化组织，Ki67增殖指数约为 5%。与此一致的是，近年发表的回顾性研究数据显示，肺玻璃样变透明细胞癌的Ki67阳性指数为 5%-20%。既往研究显示，肺玻璃样变透明细胞癌可见胞质嗜酸性和/或透明的上皮样细胞，且细胞学异型性为低级别。此外，相关研究发现肿瘤细胞排列于周围的胶原性间质或黏液样基质中。这提示，若病变由胞质嗜酸性和/或透明的上皮样细胞构成，且Ki67增殖指数较低，应考虑玻璃样变透明细胞癌的可能性。
在本报道的病例中，最初易被误诊为鳞状细胞癌的多个诊断误区，可能与血清鳞状细胞癌抗原升高、p63免疫反应阳性，以及鳞状细胞癌本身发病率较高有关。值得注意的是，该肿瘤缺乏鳞状细胞形态及明显的细胞异型性改变，可帮助将玻璃样变透明细胞癌与鳞状细胞癌相鉴别；结合形态学特征，EWSR1融合基因也有助于区分两者。几乎所有已报道的肺玻璃样变透明细胞癌病例都存在EWSR1基因重排，其中EWSR1::ATF1是肺玻璃样变透明细胞癌最常见的基因融合类型，其他融合类型包括EWSR1::CREM融合及IRF2::NTRK3融合。
此外，肺玻璃样变透明细胞癌的形态学鉴别诊断通常还包括黏液表皮样癌、透明细胞肌上皮癌、实体型肺腺癌及转移性透明细胞癌。针对肺玻璃样变透明细胞癌的文献综述发现，肿瘤细胞主要表达p63、p40、CK5/6及CK7，而S-100、SMA及TTF-1均为阴性。可结合肿瘤部位、免疫表型及基因改变，将玻璃样变透明细胞癌与上述肿瘤相鉴别。为进一步验证这些发现，研究人员汇总了本病例及已报道的 11 例病例信息，进一步证实玻璃样变透明细胞癌始终表现出上述特征。
肺玻璃样变透明细胞癌（HCCC）是一种低级别恶性涎腺肿瘤，因该病导致的死亡病例极少，目前也尚未形成关于最佳治疗策略的共识。PD-1/PD-L1检查点抑制剂在恶性肿瘤，尤其是非小细胞肺癌患者中的治疗优势已在大量临床试验中得到证实。值得关注的是，本病例经免疫组化染色显示PD-L1表达为阴性，据研究人员所知，这是首例报道的PD-L1阴性的肺玻璃样变透明细胞癌病例。这种免疫表型可能与广泛的间质玻璃样变、免疫细胞浸润较少有关，这与一项纳入 698 例非小细胞肺癌的研究结果一致。该研究证实促纤维增生性间质与PD-L1低表达及CD8+T细胞的存在显著相关，提示肿瘤微环境可能是本病例出现该免疫表型的潜在原因。目前PD-L1表达与玻璃样变透明细胞癌之间的关联尚不明确，仍需进一步研究。
本报告重点介绍了 1 例PD-L1表达阴性的肺玻璃样变透明细胞癌（HCCC）病例。无论如何，对于由胞质嗜酸性或透明的上皮样细胞构成的肺部肿瘤，都应谨慎作出诊断。玻璃样变透明细胞癌虽属罕见，但仍有必要将其与鳞状细胞癌及其他肿瘤相鉴别。提高病理科医生对多种形态及免疫表型相似肿瘤的认知十分关键，可结合肿瘤部位、免疫表型和基因改变将玻璃样变透明细胞癌与其他肿瘤相鉴别。
参考文献：
Wei, Lipan & Wang, Lan & Wu, Xiuqian & Zheng, Danwei & Wei, Xiaolong. (2026). Primary Pulmonary Hyalinizing Clear Cell Carcinoma: Diagnostic Challenges and Pathologic Features in a CT-Guided Biopsy Case. Pathology international. 76. e70091. 10.1111/pin.70091.