心血管疾病中，心肌梗死(MI)是全球健康的重大挑战，其导致的心肌细胞丢失及后续过度纤维化会引发不良心室重构，最终进展为心力衰竭。心脏成纤维细胞(CFs)在这一过程中起核心作用：正常情况下CFs参与组织修复，但过度活化会导致细胞外基质(ECM)异常堆积，降低心室顺应性，加剧心功能恶化。目前针对心梗后纤维化的临床干预手段有限，需深入探索纤维化的发生机制。

2025年5月31日，浙江大学附属第二医院马宏研究团队在医学1区期刊Military Medical Research在线发表了题为“GSTM1 suppresses cardiac fibrosis post-myocardial infarction through inhibiting lipid peroxidation and ferroptosis”的论文。该研究深入探讨了GSTM1在心肌梗死后纤维化中的作用和机制，重点揭示了GSTM1通过抑制脂质过氧化和铁死亡减轻心肌梗死后的心脏纤维化，为心梗后治疗提供了新的潜在靶点。 

本研究聚焦于心肌梗死后心脏成纤维细胞的活化机制。首先，课题组通过对MI后心脏组织进行单细胞转录组测序(scRNA-seq)分析，成功锁定在活化的CFs中谷胱甘肽S-转移酶Mu1 (GSTM1)的表达呈现显著下调。这一发现在人类心肌梗死临床样本和小鼠心肌梗死模型组织中均得到了独立的验证，证实了GSTM1在病理状态下表达降低的普遍性。 

为了阐明GSTM1在心脏纤维化中的功能角色，研究者利用原代培养的心脏成纤维细胞构建了体外模型。通过siRNA降低GSTM1表达后，细胞对促纤维化因子TGF-β的敏感性显著增强，表现为胶原蛋白合成与分泌增加、细胞迁移能力增强以及增殖活性升高，即加剧了纤维化表型。相反，GSTM1过表达则能有效抑制TGF-β诱导的上述纤维化反应，包括减少胶原分泌、抑制迁移和降低增殖速率。这些功能获得/缺失实验明确证实GSTM1在CFs中具有抗纤维化作用。

在机制探索层面，课题组对干预后的CFs进行了转录组测序(RNA-seq)。基因集富集分析(GSEA)结果强烈提示，脂质代谢重编程和氧化应激反应通路在GSTM1调控纤维化过程中扮演关键角色。为了深入解析脂质代谢的变化，研究人员进一步开展了靶向氧化脂质代谢组学分析。该分析清晰显示，在GSTM1敲降的CFs中，脂质过氧化产物显著积累，提示存在氧化损伤。

鉴于脂质过氧化是铁死亡(Ferroptosis)的核心特征，研究者们推测GSTM1可能通过抑制铁死亡来拮抗纤维化。通过对铁死亡相关指标的检测，证实GSTM1缺失启动了CFs的铁死亡，从而建立了铁死亡与心脏成纤维细胞活化的新联系。GSTM1通过维持谷胱甘肽(GSH)稳态，调控STAT3信号通路的活性，进而维持关键抗铁死亡蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)的表达和功能，最终抑制心脏成纤维细胞的铁死亡，发挥其抗纤维化作用。

最后，为了评估GSTM1的治疗潜力，课题组在小鼠心肌梗死模型中进行了体内验证。通过腺相关病毒血清型9 (AAV9)载体系统，介导心脏中GSTM1的过表达。结果显示，AAV9-GSTM1治疗显著改善了MI小鼠的心功能(如左室射血分数提升、左室舒张末期内径减小)，并有效减轻了心肌间质纤维化程度(通过胶原沉积面积等指标评估)，这一体内研究结果有力地支持了靶向GSTM1通路作为治疗心肌梗死后心脏纤维化新策略的可行性。 

本研究多项创新成果具有重要的科学意义与临床转化价值：1. 首次揭示了心肌梗死修复过程中GSTM1是调控心脏纤维化的关键分子，并利用GSTM1基因敲除动物模型证实了其在抑制心肌纤维化中的核心保护作用。2. 阐明了GSTM1通过清除活性氧、抑制心肌成纤维细胞的脂质过氧化及铁死亡，从而减轻心肌梗死后心脏纤维化的新机制。3. 证明了靶向激活GSTM1或补充谷胱甘肽系统功能可能成为抗心脏纤维化的潜在治疗策略，为临床干预提供了新的实验依据。该研究不仅为理解心肌梗死后纤维化发生的氧化应激机制提供了新视角，也为开发靶向铁死亡的心脏保护疗法奠定了坚实的理论基础。 

本文的通讯作者为浙江大学医学院附属第二医院马宏教授、项美香教授和复旦大学医学院附属中山医院龚惠教授。第一作者为浙江大学医学院陈恺杰博士、浙江大学医学院张玥博士。本研究得到了国家自然科学基金的支持。

原文链接：

https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-025-00610-6

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