6 岁的轩轩，最近半年总是口渴得厉害，一天能喝下比同龄人多出一倍的水。夜里频繁起床小便，甚至在幼儿园午睡时也因为憋不住尿而醒来。起初，家人以为他只是“爱喝水”，并没多加重视。最近，轩轩的身高体重增长缓慢，还常显得疲惫无力。担心之下，父母带他去医院检查。

血液与尿液化验提示贫血和尿浓缩功能异常，肾脏影像学检查发现结构改变。最终，基因检测揭示真相——轩轩患上了儿童型肾单位肾痨（Juvenile nephronophthisis，NPH），一种罕见的遗传性肾脏疾病，若不及时监测与干预，可能在青春期前就进展至终末期肾衰竭。

概述

肾单位肾痨，又称肾消耗病（Nephronophthisis，NPHP），是一种可导致患儿发展为终末期肾病（ESRD）的遗传性肾脏疾病，主要特征为肾脏浓缩功能减退、慢性肾小管间质性肾炎、囊性肾病，大多数患儿在30岁之前进展为终末期肾病。1945年由Smith和Graham首次报道，其发病率不高，仅在1/50000-1/900000之间。

分型

NPHP根据发病年龄可分为（1）婴儿型、（2）少年型和（3）青年/成人型，其分型依赖临床和超声表现。

（1）婴儿型在胎儿时期即可出现母体羊水过少、胎儿四肢挛缩、肺动脉发育不全和面部畸形，往往3岁前即已进展至终末期肾病。在超声上通常表现为肾脏体积增大，皮质回声增强，伴肾髓质囊肿。婴幼儿型NPHP患者更常见肾外表现，发生率约为80%，包括肝脏受累、心脏瓣膜或间隔缺损以及反复支气管感染。婴幼儿型NPHP通常由NPHP2和NPHP3基因变异导致。

（2）少年型是肾消耗病的最常见类型，在临床上表现为多饮多尿、遗尿、生长发育迟缓、慢性贫血及慢性肾病，通常不伴高血压。少年型肾消耗病进展至终末期肾病的中位年龄为13岁。在超声上通常表现为肾脏体积正常或偏小，皮质回声增强，皮髓分界不清，伴肾髓质和皮髓交界处囊肿形成。

（3）青年/成人型与少年型的临床和超声表现类似，该型进展至终末期肾病的中位年龄稍大一些，为19岁。青年型通常与NPHP3基因变异有关。

临床表现

NPHP临床表现复杂多样，起病隐匿，大部分患儿在早期常因多饮、多尿、贫血及生长发育迟缓就诊，随着疾病进展逐渐出现肾功能减退。其影像学缺乏特异性表现，但在新生儿期进展为终末期肾病的患儿中，常在胎儿期超声提示羊水减少、双肾增大并伴囊性改变，极易与常染色体隐性多囊肾混淆。婴儿型NPHP由于起病年龄较小，肾功能恶化迅速，影像学可表现为疾病早期双肾体积增大，而随病程延长则出现肾脏缩小；少年型及青年型NPHP的影像学特征并不明显。

在肾脏病理学方面，NPHP具有典型的肾小管间质病变三联征：即肾小管基底膜完整性破坏，表现为不规则增厚或变薄；肾小管萎缩伴髓质囊性变；以及肾间质单个核细胞浸润和纤维化。肾小球病变在早期较轻微，但随病情发展可继发节段性肾小球硬化。电镜下可见肾小管基底膜明显增厚，部分病例可见基底膜断裂。

此外，约10%~20%的NPHP患者伴有肾外器官受累，主要累及眼、肝、脑及骨骼系统，其中以眼部表现最为常见。常见的肾外表现包括先天性黑朦症、视网膜色素变性、神经性动眼不能、肝纤维化、智力发育落后、小脑蚓发育不良以及多指畸形等，这些表现多见于一系列与NPHP相关的综合征，如Senior-Loken综合征、Joubert综合征、Bardet-Biedl综合征及Jeune综合征等。

诊断

NPHP的诊断依赖于临床特征、影像学检查、基因检测及病理学结果的综合判断。其提示性临床特征因年龄而异，但若肾病患儿合并视网膜疾病、眼球运动异常、共济失调、心脏畸形、骨骼或神经系统异常等肾外表现，则无论年龄大小均应高度怀疑NPHP。

肾脏超声是最有价值的影像学手段，常见表现为肾脏体积正常或缩小、回声增强、皮质髓分化减少及皮质髓缘囊肿形成，其中回声增强是儿童NPHP早期肾脏损伤的敏感指标。

基因检测是确诊NPHP的核心方法，目前已发现20余种致病基因，其中NPHP1突变最常见，约50%～70%的患者可通过基因检测明确致病突变。分子遗传学分析是目前诊断NPHP的唯一手段，但若基因检测阴性或无法实施，则需借助肾活检。

病理学典型改变为肾小管间质病变三联征，即肾小管基底膜不规则增厚或变薄伴撕裂，肾小管弥漫性萎缩、扩张及囊性变，间质纤维化伴炎细胞浸润，并可累及肾小球，表现为基底膜破坏、局灶节段硬化及晚期的弥漫性球性硬化。

综上，NPHP的诊断主要依靠临床提示结合基因检测确证，而肾活检在基因检测不能明确时仍是最可靠的诊断手段。

治疗

目前尚无针对NPHP的特异性治疗方法，治疗以支持性措施为主，核心目标是维持液体与电解质平衡、纠正贫血、促进正常生长发育，同时减缓慢性肾脏病进展并积极控制并发症。

当疾病发展至终末期肾病时，肾移植是首选的肾脏替代治疗方式。NPHP在移植后不会复发，因此对于达到移植指征的患者，若条件允许，建议尽早行肾移植以改善预后。

近年来，部分潜在的个体化治疗干预正在探索中，包括硝酸异山梨酯、托伐普坦（加压素V2受体拮抗剂）、富马酸二甲酯、雷帕霉素（mTOR抑制剂）、塞利西利及其类似物（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂）、嘌吗啡胺（Shh信号通路激动剂）、紫杉醇等，这些药物有望在未来为NPHP的治疗提供新的选择，但目前仍处于研究阶段。

参考资料

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[2] 孙良忠, 林宏容, 岳智慧, 等. 少年型肾单位肾痨13例临床特点和基因突变分析[J]. 中华儿科杂志, 2016, 54(11): 834-839.

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