导读

研究背景：免疫检查点抑制剂如PD-1和CTLA-4抗体在过去15年中显著改变了晚期黑色素瘤的治疗格局。CheckMate 067试验先前的结果显示，经过至少7.5年的随访后，纳武单抗联合伊匹木单抗治疗组的中位总生存期达到72个月，而在2011年伊匹木单抗上市前的数据则不足12个月。鉴于晚期黑色素瘤患者的生存期显著延长，新的临床问题随之浮现。本文报告了CheckMate 067试验的最终疗效和安全性结果，该试验至少进行了10年随访，本次分析评估了总生存期、黑色素瘤特异性生存期、3年内无进展生存期患者的预后情况，以及首次进展的模式。

方法：本试验按1：1：1的比例对既往未经治疗的晚期黑色素瘤患者随机分配，分别接受以下治疗方案之一：1mg/Kg纳武单抗+3mg/Kg伊匹木单抗，q3w*4，其后改为3mg/Kg纳武单抗 q2w；或者3mg/Kg纳武单抗 q2w加安慰剂；或3mg/Kg伊匹木单抗，q3w*4加安慰剂。治疗持续到疾病进展、出现不可接受的毒性反应或患者撤回同意为止。随机化根据BRAF突变状态、转移阶段和PD-L1表达进行分层。

结果：经过至少10年随访，纳武单抗联合伊匹木单抗组患者的中位总生存期为71.9个月，纳武利尤单抗单药组为36.9个月，伊匹木单抗单药组为19.9个月。与伊匹木单抗相比，纳武单抗联合伊匹木单抗组的死亡风险比为0.53（95%置信区间[CI]为0.44至0.65），纳武单抗单药组为0.63（95%CI为0.52至0.76）。

中位黑色素瘤特异性生存期方面，联合治疗组超过120个月（试验结束时37%患者存活，未达中位数），纳武单抗单药组为49.4个月，伊匹木单抗单药组为21.9个月。在3年时无进展生存的患者中，联合治疗组10年黑色素瘤特异性生存率达96%，纳武单抗单药组为97%，伊匹木单抗单药组为88%。

亚组分析:无论BRAF突变状态及PD-L1表达水平，纳武单抗联合伊匹木单抗组与纳武单抗组的总生存期，均长于伊匹木单抗组。无论预设亚组中，联合组与纳武单抗组的总生存期和黑色素瘤特异性生存期均长于伊匹木单抗组。两种含纳武单抗治疗方案在总生存期和黑色素瘤特异性生存期方面的获益相似，但在大多数亚组中，联合组方案较单用纳武单抗显示出不同程度的优势。

反应率:未确认客观缓解率，联合组58%和纳武单抗组45%，均高于伊匹木单抗组19%。经确认的客观缓解患者比例同样在联合组50%和纳武单抗组42%，均高于伊匹木单抗组15%。中位缓解持续时间：联合组为超过120个月，纳武单抗组为103.2个月，伊匹木单抗组为19.2个月。

后续治疗:联合组有36%的患者接受了后续全身治疗，纳武单抗组为50%，伊匹木单抗组为67%。排除未接受后续治疗而死亡的患者后，联合组开始后续全身治疗的中位时间超120个月，纳武单抗组为23.9个月，伊匹木单抗组为8.0个月。

安全性:自5年分析以来，任何治疗组均未观察到新的安全性信号，包括没有因治疗导致的新的死亡事件。

结论：与伊匹木单抗单药治疗相比，含纳武单抗的治疗方案在晚期黑色素瘤患者中持续显示出延长生存期的优势，且未出现新的安全性信号。这些10年随访数据印证了免疫检查点抑制剂疗法如何改善晚期黑色素瘤患者的长期预后，并凸显了对该治疗产生应答的患者获得治愈的可能性（N Engl J Med. 2025 Jan 2;392(1):11-22. doi: 10.1056/ NEJMoa2407417）。

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