肺动脉高压是一种进行性、致命的肺血管疾病，肺血管重塑导致肺血管阻力及压力升高，最终发展为右心衰竭。虽已有内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂及前列环素路径相关药物等多种治疗手段，但这些药物主要通过血管扩张作用缓解症状，难以阻止血管重塑过程，终末期患者预后仍不理想。既往临床试验多采用功能及运动能力等指标作为终点，缺乏针对死亡和重大临床事件的有效干预。索他西普作为首个靶向激活素信号通路的抑制剂，通过结合转化生长因子β超家族内的促增殖因子（如激活素）减缓血管平滑肌细胞增生，提供了肺动脉高压治疗的新机制基础。

近期，NEJM杂志发表了一项名为ZENITH的三期临床试验，评估了索他西普在高危肺动脉高压（PAH）成人患者中的疗效与安全性。该试验纳入功能分级为WHO III-IV级，且REVEAL Lite 2风险评分≥9的患者，这些患者已接受最大耐受剂量的背景治疗。研究显示，索他西普显著减少死亡、肺移植及因PAH恶化住院的风险，疗效使得试验提前终止，标志着该药物在晚期肺动脉高压治疗中的突破。

ZENITH是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照三期临床试验，招募了功能分级III-IV级且REVEAL Lite 2评分≥9的肺动脉高压患者。受试者均在稳定最大耐受剂量的背景治疗基础上，随机给予索他西普皮下注射，起始剂量0.3 mg/kg，3周一次，逐步递增至0.7 mg/kg，或安慰剂。主要终点为死亡、肺移植及因病情恶化住院（≥24小时）的复合终点，以首次事件时间分析。试验预设中期分析后因疗效显著提前终止。安全性通过不良事件及特殊关注事件系统记录。

主要结果：

终点 索他西普组 (N=86) 安慰剂组 (N=86) 风险比 (95% CI) P值 复合主要终点事件（死亡、肺移植、住院） 15 (17.4%) 47 (54.7%) 0.24 (0.13-0.43) <0.001 死亡 7 (8.1%) 13 (15.1%) 0.42 (0.17-1.07) 未达显著 肺移植 1 (1.2%) 6 (7.0%) — — 因恶化住院 8 (9.3%) 43 (50.0%) — — WHO功能分级改善 55.8% 27.9% — — 6分钟步行距离改善 (中位数，米) +45.4 -5.4 — — NT-proBNP水平下降 (中位数，pg/ml) -1233 +255 — — 平均肺动脉压变化（mmHg） -13.6 +5.5 — — 肺血管阻力变化（Dyn·sec·cm⁻⁵） -157 +47 — —

（注：试验因疗效显著提前终止，次要终点如整体生存未达到统计显著）

图1. 主要终点复合事件的时间-事件曲线及整体生存和无肺移植生存曲线。

安全性方面

索他西普组最常见不良事件为鼻出血（44.2% vs. 9.3%）及毛细血管扩张（25.6% vs. 3.5%），大多数轻微且可控。严重不良事件及因不良事件导致的治疗中止率在索他西普组均低于安慰剂组。血红蛋白升高以及轻度血小板减少时见于索他西普治疗组，提示其对血液学参数有一定影响但未导致严重安全性问题。

研究价值与意义：

此次ZENITH三期试验首次证明索他西普在高危肺动脉高压患者中能显著减少死亡、肺移植及因病情恶化造成的住院风险，且安全耐受。该药物通过抑制激活素信号通路，改善肺血管重塑，补充传统血管扩张剂的治疗盲点。试验提前终止体现了索他西普在晚期PAH患者中的强有力疗效，为临床治疗提供新选择，也为未来研究深入探究长期安全、功能改善及心脏重构改善提供基础。基础机制与临床证据的结合，展示了靶向肺血管重塑的新兴治疗方向，推动肺动脉高压治疗范式转变。

梅斯张博士点评：

索他西普的成功为肺动脉高压患者带来了全新的治疗希望，尤其是在既往药物疗效有限的高风险患者群体中。未来应着眼于药物长期疗效的持续观察，以及与其他新型靶向药物联合方案的探索。此外，深化对激活素信号调控机制的研究，或将推动更多个性化治疗策略的诞生。通过精准识别不同患者的信号通路异常，实现真正的靶向治疗，或将显著改变肺动脉高压患者的预后。

原始出处：

Humbert M, McLaughlin VV, Badesch DB, et al. Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension at High Risk for Death. N Engl J Med 2025;392:1987-2000. DOI: 10.1056/NEJMoa2415160

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