血管钙化作为糖尿病、慢性肾脏病以及衰老进程中共同存在的病理特征，对血管的结构完整性与生理功能产生严重不良影响。这一病理过程致使血管壁发生重塑，弹性纤维降解、钙磷异常沉积，进而造成血管弹性显著降低、顺应性大幅下降、僵硬性持续增高，极大增加心肌梗死、脑卒中、心力衰竭等心血管事件的发生风险。尽管其危害重大，但截至目前，血管钙化发生发展的分子机制仍未完全明晰，临床上也缺乏能够有效延缓血管钙化进展的药物治疗手段。

α-酮戊二酸(AKG)作为三羧酸循环(TCA循环)的关键中间代谢产物，不仅参与细胞能量代谢、氨基酸合成与蛋白质稳态维持，还在表观遗传调控网络中扮演着重要角色，通过影响DNA甲基化等过程调节基因表达。大量研究已证实，AKG在延缓机体衰老、调控炎症微环境病变等方面发挥着积极作用。然而，AKG在血管钙化病理进程中的确切作用仍有待进一步探索。

2025年5月16日，南方医科大学珠江医院的颜建云教授团队和中山大学中山医学院的陆立鹤教授团队在Kidney International在线发表了题为“The metabolite alpha-ketoglutarate inhibits vascular calcification partially through modulation of TET2/NLRP3 inflammasome signaling pathway”的研究论文，首次揭示了AKG通过调控TET2/NLRP3信号通路抑制血管钙化。 

该研究首先观察到慢性肾脏病(CKD)患者血清AKG水平较健康对照者升高。研究者发现，AKG能够抑制钙化培养基所诱导的人和大鼠血管平滑肌细胞钙盐沉积和成骨样分化。人和大鼠动脉环体外培养显示，AKG能显著减轻钙化培养基诱导的离体动脉环钙化。为进一步验证体外实验结果，研究人员通过5/6肾切除手术构建CKD大鼠模型，用腺嘌呤饮食诱导CKD小鼠模型，发现AKG治疗组的主动脉钙化显著减轻。 

TET甲基胞嘧啶双加氧酶2 (TET2)能够特异性识别并结合DNA链中的5-甲基胞嘧啶(5mC)将其转化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)，参与DNA去甲基化过程。AKG是TET2发挥功能的关键底物，对TET2的活性调节起着核心作用。研究者发现AKG处理增加了血管平滑肌细胞以及CKD大鼠主动脉TET2蛋白的表达水平。为进一步明确TET2在血管钙化中的作用，研究者构建了平滑肌TET2条件性敲除小鼠，并发现敲除TET2明显促进CKD小鼠主动脉钙化。 

值得注意的是，敲除TET2部分逆转了AKG对小鼠血管钙化的治疗作用。进一步机制研究表明，过表达TET2通过抑制血管平滑肌细胞中NLRP3炎症小体水平，显著降低其下游分子Cleaved caspase-1及IL-1β的表达水平。应用NLRP3抑制剂可减轻TET2敲低诱导的血管平滑肌钙化的作用，说明TET2通过抑制NLRP3炎症信号通路减轻血管钙化。 

综上所述，该研究阐明了AKG能通过上调TET2抑制NLRP3炎症信号通路，进而抑制血管平滑肌细胞成骨样分化和血管钙化，为血管钙化的防治提供了新的思路和潜在靶点。 

南方医科大学珠江医院颜建云教授和中山大学陆立鹤教授为本文共同通讯作者，南方医科大学珠江医院博士生傅明炜、蓝子荣和叶远志为该论文共同第一作者。中山大学附属第一医院区景松教授为共同作者。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0085253825003941

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