狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最严重的并发症之一，约60%的SLE患者受累，显著增加终末期肾病风险。尽管现有治疗方案（如MMF联合糖皮质激素）有所进展，但仍有30%-50%患者无法达到完全肾脏缓解，且部分药物存在显著毒性。IL-23通路在LN中的作用逐渐受到关注，动物研究显示IL-23p19亚基抑制剂可减轻蛋白尿。Guselkumab作为全人源化IL-23p19单抗，已在银屑病和银屑病关节炎中显示良好疗效。本研究旨在通过Ⅱ期随机对照试验，评估guselkumab联合标准治疗在活动性LN患者中的疗效与安全性，探索新型生物制剂在该领域的应用潜力，并为后续研究提供依据。

本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验（ORCHID-LN），计划纳入60例活动性LN（ISN/RPS III-IV类伴UPCR≥1 mg/mg）成人患者，最终因COVID-19疫情与乌克兰危机提前终止，实际纳入33例（安慰剂组16例，guselkumab组17例）。患者按1:1随机分组，接受guselkumab（第0、4、8周静脉注射400 mg，第12周起每4周皮下注射200 mg至第48周）或匹配安慰剂，同时维持背景治疗（MMF≤3 g/天、稳定剂量糖皮质激素）。研究要求基线糖皮质激素剂量≥20 mg/天（泼尼松等效），并在第2-12周逐步减量至≤5 mg/天。主要终点为第24周蛋白尿较基线减少≥50%的患者比例；次要终点包括完全肾脏缓解（CRR：UPCR<0.5 mg/mg、eGFR≥60 mL/min/1.73 m²且泼尼松≤10 mg/天）、激素减量维持情况、UPCR阈值达标率及至治疗失败时间。安全性评估涵盖感染、严重不良事件（SAE）及免疫原性。统计分析采用广义线性混合模型（MMRM）和Cox比例风险模型，但因样本量不足未进行多重校正。研究提前终止后，仅完成24周数据分析。

研究结果

1.疗效数据：第24周时，安慰剂组56.3%（9/16）达到主要终点（蛋白尿减少≥50%），显著高于guselkumab组的35.3%（6/17）（P=0.891）。次要终点中，两组CRR达标率分别为18.8%（3/16）与17.6%（3/17）；泼尼松减量至≤10 mg/天的患者占比为87.5% vs 94.1%；UPCR<0.5 mg/mg的比例为25.0% vs 29.4%，UPCR<0.75 mg/mg的比例为37.5% vs 35.3%。至CRR的中位时间风险比（HR）为0.62（80% CI:0.27-1.41），治疗失败风险比为0.18（80% CI:0.04-0.87）。基线UPCR中位数为2.1 mg/mg（安慰剂组）与1.8 mg/mg（guselkumab组），eGFR中位数分别为79.9与91.5 mL/min/1.73 m²。探索性分析显示，两组UPCR绝对降幅（均值：-1.4 vs -1.1 mg/mg）与百分比变化（-48% vs -42%）无显著差异。

2.安全性数据：75%安慰剂组与71%治疗组报告≥1例不良事件（AE）。严重不良事件各1例（安慰剂组基底节卒中，治疗组LN恶化）。感染发生率分别为31.3%（5/16）与35.3%（6/17），包括带状疱疹（2例 vs 1例）、尿路感染（2例 vs 2例）及COVID-19（3例 vs 0例）。无机会性感染、恶性肿瘤或死亡事件。药代动力学显示，guselkumab静脉给药后1小时中位血药浓度达141.9 μg/mL，维持期谷浓度为5.4 μg/mL；仅1例（5.9%）出现抗药抗体，但无中和活性。

3.亚组与敏感性分析：安慰剂组ACEI/ARB使用率显著更高（81.3% vs 41.2%），可能影响蛋白尿改善。此外，安慰剂组LN病程中位数为3.8年，治疗组为6.3年，提示基线疾病负担差异。

ORCHID-LN研究中受试者第24周关键疗效终点的达标比例​

本研究显示，在活动性LN患者中，guselkumab联合标准治疗未显著优于安慰剂，主要终点及次要终点均无统计学差异，安全性特征与已知数据一致。研究局限性包括样本量不足（仅完成计划55%）、基线治疗差异（ACEI使用率失衡）及24周观察期较短。尽管临床前研究支持IL-23通路在LN中的作用，但人体试验未证实其治疗优势，可能提示LN发病机制的异质性或IL-23抑制的疗效局限性。未来需深入探索LN分子分型，并优化试验设计以应对招募挑战。当前结果不支持guselkumab在LN中的进一步开发，但为生物制剂在该领域的研究提供了重要参考。

原始出处：

Anders HJ, Chan TM, Sanchez-Guerrero J, Wofsy D, Bensley K, Kim L, Lo KH, Shu C, Shao J, Karyekar CS, Diamond B. Efficacy and safety of guselkumab in patients with active lupus nephritis: results from a phase 2, randomized, placebo-controlled study. Rheumatology (Oxford). 2025 May 1;64(5):2731-2740. doi: 10.1093/rheumatology/keae647. PMID: 39673415; PMCID: PMC12048075.

Tags： Rheumatology (Oxford)：guselkumab联合标准治疗狼疮性肾炎未优于安慰剂，安全性符合既往预期