肝缺血再灌注损伤（HIRI）是肝移植和手术肝切除术中经常发生的危重情况。然而，其机制尚未完全阐明。

2025 年 5 月 9 日，南昌大学辛洪波、汪玲芳、邓柯玉共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发表题为“Myeloid but not hepatocytic CD38 is a key driver for hepatic ischemia/reperfusion injury”的研究论文。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）作为辅酶或辅因子，对氧化还原和非氧化还原过程都至关重要。在哺乳动物中，CD38是负责NAD⁺降解的主要酶。在这项研究中报道了CD38的缺失显著降低了CD38整体敲除中的HIRI（CD38^KO）和CD38髓特异性敲除（CD38^MKO）小鼠，但在CD38肝细胞特异性敲除（CD38^LKO）小鼠与对照组（CD38^FL/FL）小鼠通过抑制HIRI诱导的肝脏氧化应激、炎症反应和焦亡。

丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和乳酸脱氢酶（LDH）水平显著降低以及坏死减少证实了这些发现。此外，研究发现与CD38^fl/fl小鼠相比，CD38^KO小鼠和CD38^MKO小鼠肝组织中SIRT1及其下游靶点p53和PPARγ的表达升高，而p53的乙酰化水平降低。此外，研究发现，髓系CD38缺陷不仅促进巨噬细胞的M2型极化和抑制M1型极化，而且通过触发巨噬细胞的NAD⁺/SIRT1信号通路，抑制NLRP3介导的细胞焦亡，从而减少肝脏中的氧化应激、炎症和细胞焦亡，最终保护肝脏免受HIRI。髓系CD38有望成为临床上预防和治疗HIRI的靶点。

肝移植和肝切除术是治疗患有各种形式的终末期肝病以及恶性肝肿瘤的患者的最佳选择。尽管免疫抑制和医疗的进步已将患者的5年生存率提高至约75%，但HIRI仍然是影响临床结局并加剧救命的可移植器官短缺的危险因素。HIRI是在一定时间的缺氧应激后恢复时，就会发生HIRI。然而，确切的机制尚未完全阐明，HIRI的有效治疗策略或药物仍然不可用。

最近的一项研究强调了巨噬细胞在HIRI病理生理学中的重要性。靶向巨噬细胞介导的细胞焦亡或极化已被证明是减轻缺血再灌注损伤的一种有前途的治疗策略。TLR4/NF-κB信号驱动的经典激活的M1型巨噬细胞产生促炎介质，在早期阶段放大组织损伤。相反，选择性激活的M2巨噬细胞可以通过调节抗炎细胞因子的释放来减轻HIRI损伤。这种表型转换的失调会破坏炎症平衡，延长肝损伤并损害功能恢复。值得注意的是，最近的研究表明，巨噬细胞极化的调节有效影响缺血再灌注损伤，其中HO-1通过抑制巨噬细胞M1极化改善缺血再灌注损伤。巨噬细胞极化的药理学调节也有效调节巨噬细胞极化并改善缺血再灌注损伤。然而，巨噬细胞的可塑性和上下文依赖性使其临床应用仍有待探索，需要进一步研究。

CD38是一种由单多肽链组成的II型跨膜糖蛋白，约90%的CD38分布在细胞膜上，约10%的CD38分布在其他细胞器上。细胞膜上的CD38可分为胞外和胞内两部分，主要功能域在胞外区域。CD38作为细胞内的一种NAD⁺水解酶，将NAD+水解为cADPR和NAADP，参与调节细胞内与Ca²⁺信号相关的各种生物学功能。之前曾报道，在小鼠中，敲除或抑制CD38可通过增加细胞内NAD+水平，保护心脏免受缺血再灌注损伤和高脂饮食诱导的氧化应激。研究还观察到CD38缺失可保护小鼠免于发生高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病。此外，CD38可调节巨噬细胞的增殖、聚集和极化等功能，可能是M1型巨噬细胞的潜在标志物。然而，CD38在HIRI中的作用尚不清楚。NAD⁺是一种参与细胞氧化还原和能量代谢的必需辅酶，其代谢紊乱与HIRI的发病机制有关。最近，Yuan的团队观察到NAD⁺的剥夺与缺血性肝过氧化有关Sirtuin 1（SIRT1）是一种使用NAD⁺作为底物的III型组蛋白去乙酰化酶，通过减少NLRP3驱动的炎症来保护肝脏免受HIRI 在临床环境中，SIRT1水平升高与再灌注后促炎反应降低相关，提示其在保留肝功能和提高患者生存率方面发挥的作用。因此，进一步探讨CD38在HIRI中的作用具有重要意义。

在这项研究中，使用了全基因组以及组织和细胞特异性CD38敲除小鼠来探索CD38在HIRI中的功能和机制。研究结果表明，CD38在HIRI后的肝组织中表达上调。在小鼠中，整体细胞或髓系细胞（而非肝细胞）缺乏CD38通过减少氧化应激、炎症和细胞焦亡减轻了HIRI。此外，研究证明了髓系特异性CD38缺失是通过激活SIRT1-p53/PPARγ信号通路来减轻HIRI的关键。综上所述，研究结果表明，靶向髓系巨噬细胞的CD38可能为HIRI的治疗提供新的视角和途径。

图1CD38 髓特异性缺失的机制（CD38^MKO）防止肝缺血/再灌注损伤（HIRI）（摘自Signal Transduction and Targeted Therapy）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02233-8

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