导读

肺癌是全世界癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比85%，而肺腺癌（LUAD）是其最常见病理亚型，目前TNM分期是评估临床预后的金标准。但由于肿瘤的异质性（ITH）削弱了传统标志物的可靠性，使得早期患者（I期）预后预测存在很大局限性。因此，亟待需要开发一种能够克服异质性影响的生物标志物。该团队先前开发了一种名为ORACLE（Outcome Risk Associated Clonal Lung Expression）的预后标志物，该标志物在回顾性队列中显示出良好预后能力，本文旨在通过前瞻性验证，进一步探索ORACLE在采样偏差、机制分析及预后分层中的表现。

本研究利用TRACERx研究中I - III期肺腺癌患者的多区域RNA测序数据，经处理后得到用于验证队列（158例患者，369个区域）和探索性队列（184例患者，450个区域），并依此计算风险评分进行分组。首先该团队对肿瘤采样偏差进行了量化测试，结果发现ORACLE的“不一致风险分类率”为19%，显著低于其他6种标志物（25-44%），且在聚类一致性（AUC=0.76，排名第二）和表达稳定性（变异度中位数0.36 vs. 0.49-1.3）等指标中表现均优。生存分析发现ORACLE风险评分与OS独立相关（HR=2.27，95% CI 1.3-3.9，P=0.004），在I期患者的亚组分析中仍显著（HR=5.48，P=0.007），且预测效果明显优于其他6种特征（AUC=0.73 vs 0.59-0.71）；在以肺癌特异性生存和无病生存为终点分析时，发现ORACLE同样与之显著相关，并在之后的1000次模拟单采活检中表现出了同样结果（HR=2.2，CI 1.42-3.42）。接着本研究进一步探索了ORACLE与肿瘤进展、转移以及药物敏感性的关系，发现从正常组织到癌变组织的不同阶段中，ORACLE风险评分从正常到化生阶段呈上升趋势，并且在肿瘤细胞播种区域中评分明显高于非播种区；药物敏感筛选显示，FDA批准的17种化疗药物中仅顺铂与ORACLE高风险细胞系的疗效显著相关（P=0.045），此外在23种药物中，只有BRAF抑制剂KIN001-206与ORACLE风险评分呈负相关(P = 0.0045, Spearman coefficient −0.46）。最后，本研究将ORACLE作为肺癌进化的整合指标进行分析发现，ORACLE整合了染色体不稳定性等遗传特征，与ctDNA、STAS共同解释16.7%的生存方差（随访第一年），凸显其多维预后价值。

本研究通过前瞻性研究确立了ORACLE作为克服肿瘤异质性的生物标志物的可靠性，其整合遗传与转录组特征的能力为肺癌精准预后提供了新方向。未来研究应聚焦于临床转化，推动ORACLE从实验室迈向临床级别个体化治疗决策的核心工具，最终推动肺癌预后从形态学分型迈向分子进化驱动的精准时代（Nat Cancer. 2025 Jan;6(1):86-101.

 doi: 10.1038/s43018-024-00883-1）。

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