15岁的张婷（化名），半年前在冬季户外活动时感到双手和双脚指端有轻微麻木和冰凉感，起初以为是寒冷引起的不适，于是并未在意。随着时间的推移，症状并没有消失，反而逐渐加重，尤其是当气温较低时，手指和脚趾会出现明显的青紫和发冷，且感到疼痛。她开始注意到这些症状在运动后尤为明显，甚至出现手指和脚趾间微小血块的形成。

几个月后，张婷的症状进一步恶化，双手和双脚指端的紫蓝色变得越来越明显，手指麻木的感觉也变得愈发强烈。一天晚上，她的手指出现了无法弯曲的现象，伴随有剧烈的疼痛，甚至难以入睡。她尝试使用常见的止痛药，如布洛芬和热敷，但这些方法并未带来任何缓解。她最终到医院就诊，经过一系列检查，包括血液学检测、抗冷凝集素滴度检测和免疫学检查，医生诊断她为冷凝集素病（CAD）。进一步的实验室结果显示她的冷凝集素滴度显著升高，并且C3d DAT测试呈阳性。

1 自身免疫性溶血性贫血

冷凝集素病(Cold agglutinin disease,CAD)是一种不常见的以自身免疫性溶血性贫血(AIHA)为特征的，由补体经典途径介导的一种明确的、克隆性的低级别骨髓淋巴增生性疾病,CAD分为原发性和继发性，原发性CAD约占自身免疫性溶血性贫血(AIHAs)的15%。

2 发病机制

冷凝集素病（CAD）中贫血的主要原因是体内存在冷凝集素（CAs），这些CAs是由B细胞产生的IgM型自身抗体。CAs在CAD和淋巴瘤继发性CAD中为单克隆，而在感染性CAD中为多克隆。CAs的生成与特定基因（如IGVH4-34）相关，后者在CAD中编码重链的比例超过85%，且重链的框架区（FR1）对抗原识别至关重要。

CAs通常对碳水化合物抗原的i血型系统具有特异性，尤其在新生儿红细胞表面表现最为明显。红细胞结合CAs后，通过补体系统的激活（如C3和C5裂解）引发红细胞溶解，最终导致贫血。

此外，CAD还可能与克隆性淋巴增生性疾病（LPD）相关，表现为结节状B细胞浸润。尽管这种LPD在形态上与边缘区淋巴瘤或淋巴浆细胞性淋巴瘤相似，但在组织学上有其独特性，未能完全符合现有的B细胞淋巴瘤分类标准，应视为一个独立实体。

3 临床表现及诊断

轻症CAD患者通常无明显症状，但寒冷刺激可引发肢端毛细血管缺血，表现为青紫、雷诺现象、坏疽，甚至肺栓塞等血管栓塞症状。实验室检查常见轻度至中度贫血、乳酸脱氢酶增高、总胆红素升高、C3d DAT阳性、CAs滴度>64等。

国外研究者报告了一位CAD患者在眼科手术中，因室温下冷凝集反应显现，提出通过裂隙灯观察结膜血管冷凝集反应，作为CAD快速筛查的新方法。基于此，甲微循环检测已被广泛应用于临床，可以观察微循环动态，发现红细胞聚集、流速下降等异常情况，有望用于CAD研究。

国外学者提出了一套CAD诊断标准，主要依赖实验室检查结果（溶血、直接抗人球试验、CA滴度）并排除恶性疾病，建议通过骨髓病理进一步确诊。

4 治疗

CAD的治疗方案包括以下几种药物和方法：

糖皮质激素：传统治疗药物，但对CAD疗效不确切，少数有效者需大剂量维持，通常不推荐使用。

B细胞靶向药物：利妥昔单抗单药或联合氟达拉滨、苯达莫司汀治疗，单药有效率约50%，联合用药效果较好，但需要监测血液学不良反应。

补体抑制剂：如依库珠单抗（Eculizumab），已用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。其在CAD患者中表现出一定疗效，能减少输血需求和乳酸脱氢酶水平，但效果较轻微。其他补体抑制剂如TNT003、BIVV009和APL-2正在临床试验阶段，显示出良好的抑制效果，但仍需更多研究。

急性期处理：血浆置换可用于急性溶血危急状态，输血改善贫血。

脾切除术：用于CAD治疗，但效果不佳。

需要注意的是，补体抑制可能增加感染风险，尤其是脑膜炎球菌感染，因此需要适当的疫苗接种和长期预防。

参考文献：

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