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路易体痴呆(DLB)是一种神经退行性疾病,其特征是α-突触核蛋白(aSyn)的异常聚集,形成路易体(LBs)。尽管DNA损伤和DNA损伤修复(DDR)功能障碍在多种神经退行性疾病中已被广泛研究,但aSyn与DNA损伤之间的关系,尤其是在DLB中的具体机制,仍不明确。本研究通过分析DLB患者和A30P-aSyn转基因小鼠的脑组织,探讨了aSyn病理与DNA损伤之间的相互关系。
研究使用了来自纽卡斯尔脑组织资源库的DLB患者和对照组的固定和冷冻脑组织样本,以及3个月大的A30P-aSyn转基因小鼠的脑组织。通过免疫组织化学、蛋白质印迹、种子扩增实验(SAA)和质谱分析等方法,研究人员检测了DNA损伤标志物(如γH2AX和XRCC1)以及aSyn的病理变化。结果显示,DLB患者的颞叶皮层中,神经元和非神经元细胞中的双链断裂(DSBs)显著增加,且与aSyn的磷酸化(pS129)水平呈正相关。此外,研究还发现,大多数路易体中存在γH2AX和H3K27me3等DNA损伤标志物,表明DNA损伤可能参与了aSyn的细胞质聚集。
图1:DLB核提取物具有种子扩增能力
在A30P-aSyn转基因小鼠中,尽管这些小鼠在3个月大时尚未表现出明显的aSyn病理症状,但其皮层中的DSBs已经显著增加,提示DNA损伤可能是aSyn病理的早期事件。进一步的蛋白质组学分析显示,DLB患者的核蛋白组中,与DNA损伤修复相关的蛋白质(如碱基切除修复和双链断裂修复途径中的蛋白质)显著上调,表明DLB中存在DNA损伤修复系统的代偿性激活。
图2:DLB病例颞叶皮层核中双链断裂增加
研究结果表明,aSyn病理与DNA损伤之间存在相互影响的关系。aSyn的异常聚集可能导致DNA损伤,而DNA损伤产生的细胞质DNA(cytoDNA)可能进一步促进aSyn的细胞质聚集。此外,DLB患者核蛋白组中DNA损伤修复相关蛋白的上调,提示DNA损伤修复系统的失调可能在DLB的病理机制中起重要作用。
原始出处:
Koss, D.J., Todd, O., Menon, H. et al. A reciprocal relationship between markers of genomic DNA damage and alpha-synuclein pathology in dementia with Lewy bodies. Mol Neurodegeneration 20, 34 (2025). https://doi.org/10.1186/s13024-025-00813-4
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