心血管疾病（CVD）每年导致约1790万人逝世，占全球死亡总数的32%，是全球主要的致死因素之一。特别值得注意的是，在中国，每五例死亡中就有两例与心血管疾病相关。动脉粥样硬化（AS）作为一种严重的心血管疾病，其发病率和死亡率均较高，主要表现为局部动脉壁的炎症反应和脂质沉积。

在AS的发展过程中，慢性炎症反应是最重要的环节，涉及多种炎症细胞的浸润以及促炎因子的释放。炎症微环境进一步促进了血管平滑肌细胞的增殖和脂质的沉积，从而导致AS斑块的形成。与此同时，巨噬细胞被吸引至AS病变区域。为了有效对抗AS，临床干预的主要目标是控制高血压和高脂血症，并调节止血机制。

灵芝具有抗氧化、免疫调节、抗糖尿病、抗癌和抗炎等多重药理活性，从灵芝中提取的三种药物样化合物展现出显著的抗炎作用，通过抑制丝裂原活化蛋白激酶信号通路，对改善AS具有积极效果。从灵芝子实体中分离并纯化出的水溶性灵芝酸性多糖（GTP-2），在改善血脂水平的同时，也提升了高密度脂蛋白的血清水平。此外，GTP-2减轻了AS病变，并降低了炎性细胞因子的水平。

日前，一篇名为“Acidic polysaccharide from Ganoderma tsugae: Structural characterization and antiatherosclerotic related to macrophage polarization”的研究论文探讨了GTP-2抗AS的相关作用机制。

图1 论文首页

GTP-2减轻ApoE-/-小鼠的炎症及致AS表型

首先，研究对GTP-2在ApoE^-/-小鼠动脉斑块形成中的治疗效果进行了评估（图2A）。结果显示，经空白处理的ApoE^-/-小鼠相较于对照组小鼠表现出更严重的AS病变，经RC和GTP-2处理后，病变显著减少（图2B）。血脂水平测定结果显示，与对照组相比，未经治疗的ApoE^-/-小鼠的总胆固醇（TC）水平上升了3.76倍（p<0.001）（图2C），甘油三酯（TG）水平上升了18.39倍（p<0.001）（图2D），低密度脂蛋白（LDL）水平上升了8.17倍（p<0.001，图2E），而高密度脂蛋白（HDL）水平下降了37.3%（p<0.001）（图2F）。

相反，RC和GTP-2处理显著降低了血清中的TC、TG和LDL水平，降幅超过25.2%（p<0.001）（图2C-E），并使HDL水平提升了16.2%以上（p<0.01）（图2F）。与对照组相比，未经处理的ApoE^-/-小鼠在内脏白色脂肪组织（eWAT）、皮下白色脂肪组织（pWAT）和间质白色脂肪组织（iWAT）中的脂肪细胞体积较大，而经RC和GTP-2处理后，这种体积增大现象得到了逆转。根据血清和主动脉组织细胞因子水平的测定结果，GTP-2治疗的ApoE^-/-小鼠的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）水平较低，而白细胞介素-10（IL-10）水平较高（图2G-N）。

图2 GTP-2改善ApoE^-/-小鼠的炎症

GTP-2调节ApoE-/-小鼠的肠道微生物群

研究旨在通过测定肠道微生物群的组成，评估GTP-2对ApoE^-/-小鼠的影响。维恩图分析表明，三个实验组共有的操作分类单元（OTU）为170个。在对照组、空白组以及接受GTP-2治疗的ApoE^-/-组中，分别鉴定了2548个（占86.69%）、812个（占56.62%）和662个（占55.86%）独特的OTU（图3A），这揭示了肠道微生物群组成之间存在显著差异。主坐标分析进一步证实了三组肠道微生物群整体结构的特定分离（图3B）。在门水平上，GTP-2的使用降低了厚壁菌门的丰度，并纠正了高脂饮食（HFD）导致的肠道微生物群失衡（图3C）。GTP-2治疗逆转了乳杆菌丰度的下降趋势。同时，GTP-2治疗组中Akkermansia的丰度显著增加（图3D）。

此外，线性判别分析效应大小（LEfSe）分析揭示了拟杆菌比例在三组之间的差异，其中Deltaproteobacteria是ApoE^-/-组中最具特异性的优势节点。变形杆菌、Verrucomicrobiae、Erysipelotrichales、Subdoligranulum、Allobaculum、Akkermansia在GTP-2治疗组中表现出富集现象（p<0.01，LDA>2.0）（图3E）。

图3 GTP-2调节ApoE^-/-小鼠的肠道微生物群

GTP-2调节ApoE-/-小鼠血清中代谢物的水平

主成分分析（PCA）图揭示，GTP-2显著影响了ApoE^-/-小鼠体内的代谢物水平。依据VIP评分大于2.0以及p值小于0.05的标准，三组样本中存在显著差异的代谢物共有29种（图4A）。进一步分析显示，与未经处理的ApoE^-/-小鼠相比，经GTP-2处理的小鼠体内有6种代谢物的水平上升，而15种代谢物的含量下降。GTP-2处理后，与鞘脂信号通路、胆汁分泌、ABC转运蛋白以及氯环己烷和氯苯降解相关的20条代谢途径亦出现变化（图4B）。值得注意的是，十八烷酸水平与心血管疾病风险的增加存在关联。ApoE^-/-小鼠血清中十八烷酸含量显著升高（p<0.001），然而GTP-2处理后该含量降低了18.1%（p<0.01）（图4C-D）。

图4 GTP-2调节ApoE^-/-小鼠的血清代谢物水平

GTP-2调节ApoE-/-小鼠AS病变中巨噬细胞的表型变化

在斑块发展的各个阶段，不同种类的巨噬细胞发挥着关键性作用。CD86与CD206分别作为M1型和M2型巨噬细胞的标志物。相较于未处理的ApoE^-/-对照组，GTP-2处理组的主动脉样本中CD86荧光强度有所下降，这暗示GTP-2能够有效地诱导巨噬细胞表型的转变，即从M1型向M2型的转变（图5A-B）。进一步地，GTP-2显著提升了CD206荧光强度，表明其在巨噬细胞极化过程中扮演了直接角色。与未处理的ApoE^-/-小鼠相比，GTP-2处理后的小鼠在CD68和CD86表达上有所降低，而CD206表达则有所增加（图5C）。

此外，在未经处理的ApoE^-/-组中，与对照组相比，主动脉中P-NF-κB、P-IKK、TNF-α、IL-1β和IL-6的表达水平分别上升至184.3%、165.6%、169.7%、278.8%和245.7%，而IL-10的表达水平则降低至38.4%；GTP-2显著逆转了这些表达水平的变化（图5D）。综合这些结果，可以得出结论，GTP-2能够减少NF-κB通路蛋白的表达，并抑制巨噬细胞向M1型的极化。

图5 GTP-2调节ApoE^-/-小鼠AS中巨噬细胞表型的改变

结论

总之，GTP-2能够减轻动AS病变，并降低炎性细胞因子的水平。GTP-2对肠道微生物群和代谢谱产生影响，通过抑制NF-κB信号通路，抑制巨噬细胞的极化和炎症反应，从而缓解AS。

参考文献：

Zhang X, Liu S, Kong F, Shu L, Li Y, Wang D, Li L. Acidic polysaccharide from Ganoderma tsugae: Structural characterization and antiatherosclerotic related to macrophage polarization. Food Res Int. 2025 Feb;203:115913. doi: 10.1016/j.foodres.2025.115913

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