人类表皮生长因子受体2（HER2）在多种实体瘤类型中被确立为一个关键的治疗靶点，特别是在胃肠道恶性肿瘤（包括胃癌和结直肠癌）、胆道癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中。尽管赫赛汀（trastuzumab）一直是HER2阳性肿瘤的一线治疗标准，但仍有相当一部分患者（约30-50%）未能从中显著受益，通常在治疗开始后的6-10个月内出现疾病进展。目前的治疗策略，包括抗HER2抗体药物偶联物（ADCs）、VEGFR2靶向治疗和常规化疗，仅显示出有限的生存改善效果。这突显了对更有效治疗手段的迫切需求，特别是针对HER2的新型治疗方法。HER2阳性的肿瘤患者通常表现出较差的预后，尤其是在非乳腺癌中。现有的治疗方案往往依赖于化疗，而化疗不仅副作用较大，而且许多患者难以耐受。因此，开发新的组合疗法，特别是无化疗的治疗方案，具有重要的临床意义。

此外，HER2阳性肿瘤的免疫微环境研究表明，HER2阳性肿瘤中耗竭T细胞的减少可能表明其在免疫治疗中的潜力。PD-1/PD-L1和CTLA4通路的阻断已被证明在多种肿瘤类型中具有互补的治疗效果。基于这些发现，研究者们提出了同时靶向HER2（通过ECD2/4双重阻断）、PD-1/PD-L1和CTLA4通路的新治疗策略，以期在HER2阳性实体瘤中取得更好的治疗效果，并为无化疗的治疗方案铺平道路。KN026是一种新型的双特异性抗体，靶向HER2的两个不同表位（ECD2和ECD4），已在体外和体内模型中显示出显著的抗增殖效应。KN046则是一种双特异性抗体，通过同时靶向PD-L1/PD-1和CTLA4/CD80-CD86相互作用来实现双重免疫检查点阻断。这两种药物的联合使用旨在增强抗肿瘤活性，并提供更为耐受的治疗方案。

方法

本研究包括两项连续设计的Ib期和II期研究，研究在中国多个中心进行，患者年龄在18至75岁之间，具有局部晚期或转移性HER2阳性肿瘤。患者需接受过≥1线系统性治疗或无标准治疗方案可用。所有患者均提供书面知情同意书，并遵循赫尔辛基宣言和良好临床实践指南。研究分为剂量探索和剂量扩展两部分。在剂量探索部分，采用“3+3”设计，评估KN026和KN046的四种组合剂量。剂量扩展部分在确认特定剂量水平的安全性后进行，计划纳入约20名患者。在II期研究中，基于I期单药研究的PK/PD分析，选择KN026和KN046的组合剂量为30 mg/kg Q3w/5 mg/kg Q3w。主要终点包括安全性、最大耐受剂量（MTD）、II期研究的推荐II期剂量（RP2D）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。

研究结果

研究共筛选了208例患者，最终入组149例（Ib期47例，II期102例），其中非乳腺癌患者113例。在剂量探索部分，未达到MTD，剂量3（30 mg/kg Q3w/5 mg/kg Q3w）被确定为II期研究的组合剂量。在II期研究中，总体ORR为55.6%（95%CI, 45.7%, 65.1%），疾病控制率（DCR）为83.3%（95%CI, 78.1%, 92.0%），临床受益率（CBR）为61.1%（95%CI, 51.3%, 70.3%）。在HER2阳性的胃癌（GC）亚组中，一线治疗的ORR为78.9%（95%CI, 62.7%, 90.4%），中位DoR为13.4个月，中位PFS为11.0个月，OS未达到。在既往接受过治疗的HER2阳性患者中，ORR为44.4%（95%CI, 25.5%, 64.7%）。在其他HER2阳性的实体瘤亚组（n=34）中，ORR为52.9%（95%CI, 35.1%, 70.2%），中位DoR为5.0个月，中位PFS为5.6个月。

安全性分析

所有入组患者（n=113）均纳入安全性评估。最常见的任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）包括输液反应（38.9%）、贫血（37.2%）、AST升高（31.0%）和腹泻（30.1%）。≥3级的TRAEs发生率为31.0%，常见的包括贫血（5.3%）、AST升高（3.5%）和ALT升高（2.7%）。免疫相关不良事件（irAEs）发生率为65.5%，其中≥3级irAEs发生率为12.4%。最常见的是腹泻（15.9%）、甲状腺功能减退（15.0%）和皮疹（15.0%）。严重不良事件（TRSAEs）发生率为22.1%，包括药物相关的肺动脉高压（PAH）和间质性肺炎。尽管如此，大多数不良事件均可通过适当治疗管理。

结论

本研究结果表明，KN026联合KN046在HER2阳性非乳腺癌中显示出良好的疗效和可接受的安全性，特别是在一线治疗胃癌时表现出较高的ORR和较长的DoR。这一组合疗法为HER2阳性肿瘤患者提供了一种潜在的无化疗治疗选择，具有重要的临床意义。尽管如此，由于本研究的样本量有限且为单臂设计，未来的III期研究将进一步验证其疗效和生存结果，特别是在一线治疗HER2阳性胃癌患者中的表现。

原始出处

Liu, D., Gong, J., Li, J., Qi, C., Niu, Z., Liu, B., Peng, Z., Luo, S., Wang, X., Wang, Y., Zhao, R., Chen, L., Fang, M., Yang, H., Lu, L., Zhang, Y., Kang, F., Xu, T., Zhang, X., & Shen, L. (2025). Efficacy and safety of KN026, a bispecific anti-HER2 antibody, in combination with KN046, an anti-CTLA4/PD-L1 antibody, in patients with advanced HER2-positive nonbreast cancer: a combined analysis of a phase Ib and a phase II study. Signal Transduction and Targeted Therapy, 10, 104. https://doi.org/10.1038/s41392-025-02195-x.

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