骨质疏松症被公认为是21世纪最严重的慢性疾病之一，其中绝经后骨质疏松症是最常见的类型。雌激素缺乏被认为是绝经后骨质疏松症的主要原因，然而其背后的具体机制尚未完全明确。Progranulin（PGRN）是一种分泌性生长因子样分子，广泛表达于多种细胞中，包括破骨细胞、成骨细胞和软骨细胞。已有研究表明，PGRN能够通过抑制炎症通路来抑制破骨细胞生成和骨丢失。然而，PGRN在绝经后骨质疏松症中的具体作用尚不清楚。

苏州大学的Youjia Xu教授团队在本刊发表了题为“Progranulin deficiency associates with postmenopausal osteoporosis via increasing ubiquitination of estrogen receptor α”的研究论文。该研究通过高通量蛋白质组学筛选，揭示了PGRN是绝经后女性骨密度的关键调节因子，并阐明了PGRN与雌激素信号通路之间的正反馈调节机制在调节破骨细胞生成和骨质疏松症中的作用。

1、PGRN表达与绝经后女性骨密度呈正相关

结果显示，PGRN的表达水平与髋骨骨密度（BMD）呈正相关（图1）。PGRN在骨质减少症和骨质疏松症患者中的表达显著降低，表明PGRN可能在调节骨密度中发挥重要作用。

图1 髋骨PGRN表达与髋部BMD呈正相关（原文中Figure 1）

2、雌激素通过PGRN调节破骨细胞生成和骨吸收

在卵巢切除诱导的骨质疏松症模型（OVX）中，PGRN缺陷小鼠（PGRN-KO）中的骨丢失更严重，松质骨受损明显。雌激素能刺激PGRN在破骨细胞前体细胞中的表达，且PGRN缺陷减弱雌激素对骨丢失的保护作用，表明PGRN是雌激素调节骨代谢的关键介质。此外，PGRN缺失显著削弱了雌激素对破骨细胞生成和骨吸收的抑制作用（图2A–D）。

图2 雌激素抑制破骨细胞形成和骨吸收的作用在PGRN缺陷型骨髓来源的巨噬细胞中被消除（原文中Figure 5）

3、雌激素对成骨细胞分化的作用不依赖于PGRN

尽管PGRN在调节破骨细胞生成中发挥重要作用，但研究团队发现雌激素对成骨细胞分化的促进作用并不依赖于PGRN。在PGRN-KO小鼠的骨髓间充质干细胞（BMSCs）中，雌激素仍能显著促进成骨细胞分化（图3）。

图3 雌二醇增加了来自野生型和PGRN-KO小鼠的BMSCs的成骨分化（原文中Figure 6）

4、PGRN缺失通过增加雌激素受体a（ERa）的泛素化降低其蛋白表达 

研究发现，PGRN缺失并未改变ERa的mRNA水平，但显著降低了其蛋白水平（图4A、B）。进一步的免疫共沉淀实验表明，PGRN缺失增加了ERa的K48连接型泛素化，从而促进其降解（图4D）。这表明PGRN可能通过调节ERa的稳定性来影响雌激素信号通路。

图4 PGRN的缺失通过增加其泛素化作用降低了ERa的蛋白表达（原文中Figure 7）

该研究揭示了PGRN在绝经后骨质疏松症中的重要作用，并证实PGRN是雌激素调节骨代谢的关键介质。PGRN通过调节ERa的稳定性来影响雌激素信号通路，进而调节破骨细胞生成和骨吸收。这一发现不仅为绝经后骨质疏松症的发病机制提供了新的见解，还为开发针对PGRN/ERa通路的治疗策略提供了理论基础。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224000187

引用这篇文章：

Li G, Wang A, Tang W, et al. Progranulin deficiency associates with postmenopausal osteoporosis via increasing ubiquitination of estrogen receptor α. Genes Dis. 2025;12(1):101221.

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