Hey guys，黄褐斑是一种获得性皮肤色素沉着障碍，主要影响深色皮肤类型的女性，如Fitzpatrick III型和IV型，在亚洲人中很常见。面部黄褐斑明显呈不规则形状的深棕色斑块，通常出现在脸颊、前额、鼻子或上唇。黄褐斑的发病机制复杂且多因素，最近的几项研究也表明真皮发生了病理变化，如过度活跃的黑素细胞、日光弹性组织病、皮脂腺细胞和改变的基底膜。非皮肤因素包括遗传、怀孕、激素避孕药以及紫外线（UV）和蓝光照射。尽管表皮色素沉着过度是其最明显的影响，但黄褐斑病变的病理组织变化发生在皮肤和表皮层，整个表皮中的黑色素更多，表皮也更薄。

由于其多因素的病因，患者经常无法治疗、复发或出现治疗后色素沉着过度。由于皮肤病理可能导致黄褐斑病变区域的表皮变化，影响真皮的治疗也可能影响表皮。目前的治疗方法包括局部用药（如氢醌、氨甲环酸）、微创疗法（如微针、富血小板血浆）和非侵入性能量设备（如聚焦超声、强脉冲光和激光）。基于能量的器件，如2940nm铒激光：YAG、低通量1064nm 调Q激光；YAG和1550nm铒激光有效地减少了黄褐斑，但有加重黄褐斑的风险，并且容易复发。

图：黄褐斑好发部位

具有可视化（MFU-V）的微聚焦超声（MFU）在皮肤表面下方10至4.5mm处产生热凝固点（TCP）。每个TCP中发出的能量会在中深层皮肤和真皮下引起热损伤、胶原蛋白变性和组织重塑，从而导致伤口愈合。MFU-V使用4 MHz和7 MHz的换能器，分别具有4.5mm和3.0mm的焦深，靶向浅表肌肉腱膜系统和深层真皮，诱导新胶原蛋白生成和新弹性生成，导致皮肤紧致和提拉。MFU-V技术还使用表面10 MHz换能器瞄准1.5 mm的深度，产生可能影响下表皮、真皮-表皮交界处和上真皮的振动和热量

非侵入性超声能量装置改善黄褐斑的效果已在动物模型和人体中进行了研究。在豚鼠皮肤中，向1.5毫米深度输送7 MHz高强度聚焦超声（HIFU）能量脉冲可显著改善18个UVB诱导的色素沉着。在组织学上，HIFU显著减少了表皮中的黑色素沉积，0.2 J/cm2 HIFU比0.1 J/cm2 HIFU更能增强脱色效果。对亚洲患者的研究也发现HIFU在治疗紫外线引起的色素沉着过度或黄褐斑方面是有效的。使用30线HIFU（深度为1.5mm，探头频率为10Hz），IV型皮肤的紫外线诱导色素沉着比III型亚洲患者改善得更多。在一项盲法、随机、分面研究中，患有黄褐斑和III型和IV型皮肤的亚洲患者在一个面侧连续接受3次HIFU治疗，间隔4周（每次治疗40-90线0.2 J/cm2 HIFU，使用1.5mm换能器），与未治疗侧相比，20周时相对亮度指数和改良黄褐斑面积和严重程度指数（mMASI）的降低幅度更大（但没有统计学意义）。这些结果可能是因为患者在治疗后接受了全脸2%的氢醌治疗，或者是因为HIFU缺乏实时可视化，这可能导致皮肤耦合不理想，超声波能量输送到真皮不精确。

由于浅表MFU可以改善紫外线诱导的色素沉着，刺激新胶原生成和新弹性体生成，作者研究了MFU-V治疗黄褐斑的疗效和安全性。

材料和方法

患者

本研究招募了20名双颊混合性黄褐斑的健康个体。伍德的光线检查强调了色素区域中的一些但不是全部黄褐斑色素，从而诊断出混合性黄褐斑。符合条件的患者年龄在18-65岁之间，在过去2个月内没有接受过黄褐斑的局部、口服或手术治疗，能够每天使用广谱防晒霜，并且在研究期间目前没有使用任何局部肤色美白霜。怀孕或哺乳期、服用激素或避孕药或服用任何可能导致色素沉着的药物的患者被排除在外。患者不得有任何活动性医疗或皮肤病，并且必须能够每月进行随访，共六次就诊。所有患者均已知情同意在本手稿中使用其图像。

治疗

所有患者在第一次和第二次就诊时，每隔一个月在双颊上接受两次MFU-V治疗。每次治疗前都会清洁面部。使用VISIA®-CR（Canfield成像系统）从正面和两侧拍摄标准化数码照片，并在每次治疗前记录每个脸颊的mMASI。标记黄褐斑区域，并在密闭下应用局部麻醉混合物（20%苯佐卡因、6%利多卡因和4%丁卡因）20分钟。清除麻醉混合物，用2.5cm*2.5cm的治疗网格标记黄褐斑区域。使用MFU-V（Ultherapy®，Merz North America），将30条治疗线沿不同方向（水平、垂直和倾斜）输送至每个格栅，10 MHz换能器的焦点深度为1.5 mm。每个治疗部位的线总数取决于黄褐斑的表面积，每个治疗部位有90到210条线。每次治疗后，都会涂抹含有抗紫外线A和紫外线B（分别为UVA和UVB）以及红外线和蓝光过滤器的广谱防晒霜。在第二次就诊期间，以与第一次就诊类似的方式对治疗部位进行评估、标记和MFU-V治疗。第二次治疗后，患者每月回来一次，共回来四次，总共六次就诊。

评估

研究者使用颧骨区域的mMASI来评估基线时和每月一次的黄褐斑严重程度，共进行了六次随访。通过目视评估黄褐斑的受累面积和暗度，计算每个治疗部位的mMASI，其中mMASI=受累面积x暗度。20受累面积按7分制评定为：0-无；1 – <10%; 2%-10%至29%；3%-30%至49%；4%-50%至69%；5%-70%至89%；6%–90%至100%。黄褐斑的暗度按5分制评定为：0分-无；1-轻微；2-轻度；3–标记；4–严重。每次随访时拍摄的标准化VISIA数码照片由3名独立医生使用6分制进行评估，以评估与基线相比黄褐斑减轻的改善情况。用6分制评估的区域与mMASI评估的区域相同。改善评分为：恶化、无变化、1%-25%改善、26%-50%改善、51%-75%改善和>75%改善。他们还对每个治疗部位的黄褐斑受累面积进行了分级，分别为：<10%、10%-29%、30%-49%、50%-69%、70%-89%和90%-100%。

与基线相比，在每次月度随访时也进行了患者评估。在前两次临床就诊期间，每次MFU-V治疗后记录疼痛的10分患者视觉模拟评分（VAS）。在第3-6次随访中，患者被要求对其全球美学改善量表（GAIS）和满意度评分进行评分。满意度按5分制评分：5分=非常满意；4分=满意；3分=既不满意也不不不满意；2分=不满意；1分=非常不满意。每次就诊时都会记录所有副作用。

由于患者在基线时左右脸侧黄褐斑严重程度和表面积不均，因此他们脸侧的治疗也不同。将每个脸颊视为一个独立的数据点，使作者能够汇集20名患者每个时间点的双颊数据，总共提供40个评估数据点。由于本研究仅评估了一个区域（颧骨），因此排除了通常包含在整个面部mMASI计算中的0.1或0.3倍。将参数配对学生t检验应用于mMASI评分的变化，并确定基线和每月随访时间点之间黄褐斑的变化在患者组内是否具有统计学意义。

结果

该研究招募了20名患者（年龄范围39-65岁，平均年龄53.5岁，中位年龄52.5岁），共提供了40个治疗和评估地点。人口统计数据汇总于表1。19名患者为女性，1名为男性，均为Fitzpatrick III型和IV型皮肤的华裔。4名患者的黄褐斑持续时间不到5年，10名患者5-10年，6名患者10年以上。

表1：人口统计数据，注：纳入20名患者，提供40个黄褐斑治疗点。

mMASI评分

基线平均值和中位数mMASI分别为13.2±5.26和12。每次随访的平均和中位mMASI均显示出从基线开始的明显下降趋势，在第四个月时达到最大改善，此时平均mMASI为2.4±2.2，中位mMISI为2。平均mMASI在第五个月略有增加，为2.8±2.24，但仍明显低于基线（图1，上图）。尽管没有对mMASI评分进行统计计算以确定它们在随访之间是否存在显著差异，但与基线相比，在每次随访时对评分进行了统计评估。与基线相比，每次随访时平均mMASI的降低具有统计学意义（所有时间点的p<0.0001）。与基线相比，mMASI的平均差异从第一个月的3.6±4.11增加到4个月的10.8±4.47和5个月的10.4±4.58（图1，底部）。

图1；平均mMASI（顶部）和与基线的mMASI差异（底部）

黄褐斑的减轻

在第一次MFU-V治疗一个月后（“第一次治疗后”），40%的黄褐斑部位从第二次治疗到最后的5个月随访都有所改善。到第4个月，72.5%的人表现出改善（图2，上图）：大多数人的减轻了1%-25%，而2.5%的人减轻了50%以上（见图2，下图）。在整个研究过程中，除了一个在第5个月黄褐斑复发的部位外，所有患者都保持了轻度，尽管这仍然比基线时轻。首次治疗后2至5个月，临床改善的部位数量持续增加。在研究期间，没有患者出现黄褐斑恶化。

图2：黄褐斑的改善。（上图）黄褐斑开始变浅。（下）黄褐斑变浅。所有评分均基于6分制（表2）。

黄褐斑面积的改善

在基线检查时，15%的脸颊和10%-89%的其他脸颊的黄褐斑受累面积（表2A）小于10%，其中42.5%的黄褐质部位占脸颊的30%-49%，2.5%的黄褐素部位覆盖脸颊的70%-89%。在研究结束时，黄褐斑受累区域有所改善——覆盖50%-69%脸颊的黄褐斑从10%减少到2.5%，而覆盖不到10%脸颊的黄色斑从15%增加到27.5%，覆盖10%-29%脸颊的黄褐斑从30%增加到52.5%。第二次治疗后1个月，40%的部位出现黄褐斑表面积减少（表2B），到第5个月，70%的部位出现。黄褐斑累及面积没有增加。治疗前后的照片如（图3）所示。

表2：黄褐斑面积。（A） 面积减少和（B）面积变化开始。黄褐斑面积的分级基于6分制。

图3：基线（左栏）和5个月（右栏）时显示的接受MFU-V治疗的黄褐斑患者。红色圆圈表示治疗区域。

患者GAIS和满意度评分

第二次治疗一个月后，黄褐斑被评为“非常改善”（n=3）、“大大改善”（t=5）和“改善”（=6）。6名患者对黄褐斑的“无变化”进行了评分。第二次治疗后2个月，GAIS进一步改善（图4）。黄褐斑被评为“改善”至“非常改善”（n=17）或“无变化”（n=3）。在研究结束时，黄褐斑要么“大大改善”（n=4），要么“大大好转”（n=7），“好转”（n=5），要么是“没有变化”（n=4）。在研究期间，没有患者认为黄褐斑“恶化”。

图4：患者整体审美改善量表

患者满意度与美学改善评级相关

第二次治疗一个月后，14名患者对治疗满意（n=8）或非常满意（n=6）。六名患者既不满意也不不不满意。第二次治疗两个月后，6名患者非常满意，10名患者满意，3名患者既不满意也不不不满意。研究结束时，13名患者满意或非常满意，7名患者既不满意也不不不满意。没有患者不满意或非常不满意（图5）。

图5：患者满意度量表

不良事件和疼痛

该治疗耐受良好，40个治疗部位中有37个（92.5%）仅报告轻度至中度疼痛。使用10分VAS，患者报告的中位疼痛评分为3，24个部位治疗的VAS疼痛评分为0-3（轻度），13个部位治疗的评分为4-7（中度），3个部位治疗的评级为8-10（重度）。研究期间没有发现永久性或严重的副作用。值得注意的是，在MFU-V治疗后，没有患者出现炎症后色素沉着过度（PIH）或黄褐斑恶化。

讨论

作者评估了浅表MFU-V治疗黄褐斑的应用。两次MFU-V治疗间隔一个月进行，共随访4次，每个月一次，共6次门诊。MFU-V有效地减轻了40个治疗部位中的29个（72.5%）的黄褐斑阴影，并减少了40个处理部位中的28个（75%）黄褐斑面积，尽管这些颜色深度和受累面积的改善是轻微的。平均mMASI分别从基线时的13.2降至4个月和5个月时的2.4和2.8。每月随访时，mMASI与基线的平均差异具有统计学意义，从1个月的3.6增加到5个月的10.4。重要的是，作者没有发现PIH等副作用的发生率，这种副作用在黄褐斑的常规治疗中经常发生，包括激光治疗。

在豚鼠和人体研究中，HIFU改善了紫外线诱导的色素沉着。用HIFU治疗的UVB照射区域显示出色素沉着过度的临床和组织学改善。这表明聚焦超声的作用机制是机械破坏沉积在产生TCP的组织平面上方的黑色素。超声波的传播会引起上覆色素的振动和摩擦，从而导致表皮和真皮上部的黑色素和色素碎片的机械破坏和消除。Vachiramon等人证明，由于深色皮肤患者的黑色素在表皮上分散得更多，他们可能对HIFU反应更好。

HIFU向特定皮肤层输送的高频超声波会引起胶原蛋白的热诱导收缩和组织凝固，而不会影响表皮，随后的组织修复级联会导致胶原蛋白形成和弹性生成。随后，发现MFU-V对深色皮肤患者（Fitzpatrick皮肤类型III至VI）是安全有效的，不会发生色素不良事件。

值得注意的是，虽然血管和非血管异常可能与黄褐斑的发病机制有关，但正确使用MFU-V不会影响血管，目前还没有发表MFU-V在黄褐斑相关血管或炎症中的证据。炎症后色素沉着、瘀伤和瘀斑可能是由于MFU-V使用不当造成的。作者的研究和之前发表的一项研究一致，确实表明，微聚焦超声不会恶化黄褐斑；此外，作者的研究中没有发现炎症后色素沉着，这表明MFU-V不会引起临床上显著的炎症。MFU-V对黄褐斑血管成分的具体作用机制需要进一步研究。

作者观察到黄褐斑的轻度改善在随访期间持续并增加。在第二次MFU-V治疗一个月后，50%的治疗部位在黄褐斑黑暗中有所改善，在5个月时增加到70%的治疗部位。黄褐斑发病率也出现了类似的改善趋势。第二次治疗后，40%的治疗部位黄褐斑面积减少，5个月后增加到70%。作者假设其他未确定的机制可能参与了这一结果，MFU-V诱导的皮肤重塑可能有助于黄褐斑的减少。为了支持这一点，对用MFU-V治疗的皮肤进行的几项组织学研究表明，真皮更新，有新胶原蛋白生成和新弹性生成的证据。

黄褐斑也是日晒损伤的结果，不仅仅是一种色素性疾病。阳光弹性体病影响83%-93%的黄褐斑患者，慢性紫外线照射会导致成纤维细胞衰老。在黄褐斑中，阳光损伤的成纤维细胞出现在真皮上部和病变周围的皮肤中。衰老的成纤维细胞分泌与衰老相关的分泌蛋白，促进黑素细胞中的黑素生成。射频（RF）治疗已被证明可以减少衰老成纤维细胞的数量，这导致了RF的热损伤可以使衰老成纤维纤维细胞恢复活力的假设。需要进一步的研究来确定MFU-V产生的TCP是否也能使衰老成纤母细胞恢复活力。

黑素细胞的功能受其与邻近细胞（如角质形成细胞和成纤维细胞）相互作用的调节。在培养的人表皮黑素细胞和人造皮肤中，成纤维细胞增加了黑素生成和神经生长因子的表达。成纤维细胞还分泌Wnt信号分子，这些分子在黄褐斑中上调，刺激黑素生成和黑素体转移。在RF处理的皮肤中，成纤维细胞在黑色素生成和黄褐斑发病机制中的作用也在组织学上得到了证实。综上所述，MFU-V可能通过使成纤维细胞恢复活力和改善日光弹性体病来影响黑色素生成。

黄褐斑基底膜（BM）的破坏也已被描述。破坏的BM允许黑素细胞（下垂的黑素细胞）向真皮下降，导致游离黑色素或黑素噬菌体的积聚。破坏的BM还可以促进真皮衍生因子转移到表皮，并有助于成纤维细胞和表皮黑素细胞之间的相互作用。这两种相互作用都可能导致黄褐斑的持续存在。RF已被证明可以通过刺激成纤维细胞来修复BM。MFU-V在1.5mm组织深度产生的TCP可能以类似的方式刺激成纤维纤维细胞并改善BM，但需要进一步的研究来证实这一作用机制。

作者假设这种治疗方法在其他类型的黄褐斑中也会产生类似的结果。在作者的研究中，表皮黄褐斑可能由于表皮中黑素体的可能机械破坏而得到改善，而皮肤黄褐斑则可能通过新胶原生成、基底膜修复和衰老成纤维细胞的替代而得到改善。

尽管其他人已经评估了HIFU对UVB诱导的色素沉着和黄褐斑的治疗作用，但据作者所知，作者的研究首次表明MFU-V可以温和改善黄褐斑。本研究受样本量小、缺乏对照组、组织病理学和超微结构分析以及黄褐斑定量分级的限制，无法最终确定MFU-V改善黄褐斑的分子或细胞机制。此外，作者的研究设计是一个简单的试点病例系列，没有对照组，只有单臂。未来的研究需要包括在更大的队列中进行更全面的对照试验，以及更长的随访，以确定黄褐斑是否以及何时可能复发。

参考文献

1. Lim JTE. Safety and efficacy of superficial micro-focused ultrasound with visualization for melasma in Asians: An uncontrolled pilot study. J Cosmet Dermatol. 2023 Jun;22(6):1764-1773. doi: 10.1111/jocd.15661. Epub 2023 Feb 10. PMID: 36762392.

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