帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要病理特征是大脑中α-突触核蛋白（α-synuclein, α-Syn）的异常聚集和神经元的丢失。PD的发病机制复杂，涉及多种因素，包括遗传、环境和年龄等。近年来，越来越多的证据表明，PD的病理过程可能起源于外周组织，如肠道和肾脏，并通过神经通路传播到中枢神经系统。然而，这些外周组织在PD发病中的具体作用和机制尚不完全清楚。

此外，慢性肾功能衰竭（chronic renal failure, CRF）患者中PD的发病率显著增加，但其背后的机制尚不清楚。肾脏在蛋白质代谢中起着关键作用，能够清除血液中的α-Syn。因此，研究肾脏在PD病理过程中的作用对于理解PD的发病机制具有重要意义。

1月23日，武汉大学张振涛团队在Nature Neuroscience（IF=21.2）上在线发表题为“Propagation of pathologic α-synuclein from kidney to brain may contribute to Parkinson’s disease”的最新研究成果，该研究表明病理性α-突触核蛋白从肾脏向大脑的传播可能导致帕金森病。为理解PD的发病机制提供了新的视角，并为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。

本研究通过一系列实验，揭示了肾脏在PD病理过程中的重要作用，或是引起帕金森病的源头：

研究发现，PD患者和CKD患者的肾脏中存在α-Syn的沉积，特别是在肾小球和肾小管周围。此外，CKD患者的肾脏中还检测到α-Syn的磷酸化形式（pα-Syn），这表明α-Syn在肾脏中的异常聚集可能与PD的病理过程有关。

接下来系列研究结果表明，正常小鼠的肾脏能够快速清除血液中的α-Syn，而肾功能衰竭（RF）小鼠的α-Syn清除能力显著下降，导致血液中α-Syn水平升高。这表明肾脏在维持α-Syn稳态中起着重要作用，肾功能障碍可能导致α-Syn在体内的积累。

图1 肾脏对α-Syn的生理清除作用

进一步的，研究探究了RF是否会影响α-Syn病理传播：在RF小鼠中，静脉注射α-Syn PFFs后，α-Syn病理不仅在肾脏中沉积，还通过血液传播到大脑，导致中枢神经系统中的α-Syn病理。这表明RF可能促进α-Syn从外周组织传播到大脑，从而加剧PD的病理过程。

此外，通过肾内注射α-Syn PFFs，研究发现α-Syn病理可以从肾脏传播到大脑，导致中枢神经系统中的α-Syn沉积和神经元损伤。这些结果表明，肾脏不仅是α-Syn的清除器官，还可能是α-Syn病理传播的“起源地”。这进一步支持了肾脏在PD病理传播中的关键作用。

骨髓移植实验进一步揭示了血细胞来源的α-Syn在PD病理中的重要作用：研究将Snca敲除小鼠的骨髓移植到α-Syn A53T转基因小鼠中，可以显著减少小鼠脑中的α-Syn病理。这提示通过清除血液中的α-Syn可能有助于减缓PD的病理进展。

综上所述，本研究通过一系列实验，揭示了肾脏在PD病理过程中的重要作用。研究结果表明，肾脏不仅是α-Syn的清除器官，还可能是α-Syn病理传播的“起源地”，即肾脏可能是帕金森病的源头。肾功能障碍可能导致α-Syn在体内的积累和传播，从而加剧PD的病理过程。这些发现为理解PD的发病机制提供了新的视角，并为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。此外，未来的研究可以进一步探索肾脏在PD病理中的具体机制，以及如何通过干预肾脏功能来减缓PD的进展。

原始出处：

Propagation of pathologic α-synuclein from kidney to brain may contribute to Parkinson's disease. Nat Neurosci. 2025 Jan 23. doi: 10.1038/s41593-024-01866-2. Epub ahead of print. PMID: 39849144.

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