心血管疾病已成为危害人类健康安全的主要疾病，其中心肌梗死(Myocardial infarction, MI)更是全球主要的致死原因之一。心肌梗死的不良结果主要由持续性的心肌细胞死亡，尤其是心肌细胞凋亡导致的。虽然目前使用血管紧张素转换酶或血管紧张素受体抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂和β受体阻滞剂等药物治疗以及再灌注策略都显著降低了MI患者的死亡率，但心梗后心力衰竭的风险仍然很高。因此，探究揭示MI发生发展的病理机制并探索潜在的治疗策略仍然是十分迫切的。最近的研究发现，溶酶体来源的蛋白酶家族在心血管疾病中发挥重要的作用，其中新近被发现的丝氨酸羧肽酶1 (Serine Carboxypeptidase 1, Scpep1)在心脏等器官和组织中广泛表达，但在心脏疾病中的功能还从未被研究报道。

2025年2月11日，广东医科大学/温州医科大学林灼锋团队、首都医科大学李玉琳团队、温州医科大学附属瑞安医院张弛团队合作，在European Heart Journal杂志在线发表了题为“Scpep1 inhibition attenuates myocardial infarction-induced dysfunction by improving mitochondrial bioenergetics”的研究论文。该研究揭示了在MI过程中，心肌细胞中溶酶体来源的Scpep1通过降解过氧化物酶体来源的Pex3蛋白导致线粒体分裂增加，使线粒体的氧化磷酸化功能受损并触发线粒体途径依赖的心肌细胞凋亡从而加重MI的病理进展。

为了探索新的致病因子，研究团队首先通过蛋白组学对正常和心梗后小鼠的血浆蛋白进行了系统性筛查检测，结果表明，MI组小鼠血清及心脏组织中Scpep1的水平显著升高。为了进一步证实Scpep1在MI中的作用，该团队利用Scpep1全身敲除、心肌特异性敲降和Scpep1腺病毒过表达小鼠，通过冠状动脉前降支结扎手术构建MI模型，通过小动物超声检测心脏收缩功能以及各种病理染色，评估Scpep1对MI的影响。研究发现，Scpep1缺失显著改善小鼠MI后的心功能和MI相关的心脏损伤。相反，过表达Scpep1显著加重了这些不良效应，这表明Scpep1是一种促进MI发生发展的新的致病因素。 

为了阐明Scpep1参与调控MI的分子机制，研究团队采用TMT标记定量蛋白质组学分析Scpep1 KO和WT MI小鼠心脏组织中的差异蛋白，筛选到Scpep1对MI调控的潜在下游靶点过氧化物酶体生物发生因子3 (Peroxin-3, Pex3)。研究团队证实了在心肌细胞中，Pex3的缺失或降低可以促进线粒体分裂因子DRP1与线粒体的结合从而促进线粒体分裂，并导致细胞色素c的释放和心肌细胞凋亡。研究还发现，WT小鼠MI后心肌组织中Pex3的水平显著降低，而Scpep1缺失后Pex3的水平显著逆转。通过免疫共沉淀证实，Scpep1可以直接与Pex3结合并降低Pex3的表达，进而触发线粒体功能障碍。在体内，该团队利用Cre-LoxP系统构建了Pex3心肌特异性敲除小鼠，然后与Scpep1 KO小鼠杂交构建Scpep1和Pex3双敲小鼠，探究Pex3是否介导Scpep1对MI的调控。结果表明，Scpep1和Pex3双敲明显逆转了Scpep1单独缺失对MI的保护效应，而Pex3的条件敲除与双敲的结果相似，这表明Pex3的确是Scpep1调控MI的下游靶点。 

为了探究动物模型上的基础研究结果与临床MI的相关性，团队收集了临床MI患者的血清样品和缺血性心肌病的左心室心脏样品以及对照样品。通过检测Scpep1-Pex3信号轴、线粒体分裂指标和氧化磷酸化的呼吸电子链蛋白在临床样品的表达水平并分析与Scpep1表达量的相关性，该团队证实了该基础研究结果与临床MI紧密关联性。为了探索Scpep1作为药物靶点在临床应用的可能，该团队从小鼠MI后的第一天起给予小鼠Scpep1的抑制剂处理，经心功能评价和心脏形态学检测表明Scpep1的抑制可以有效改善小鼠的MI症状，进一步说明该研究具有很高的临床应用价值。

综上，该研究阐述了从心梗后血清中筛选到的一种新型溶酶体来源的Scpep1，在心梗后的小鼠和MI患者心脏组织和血清中表达显著升高。经探究发现在心肌细胞中，Scpep1通过靶向降低心肌细胞中过氧化物酶体的Pex3蛋白水平，促进线粒体分裂并抑制心肌线粒体的氧化磷酸化，进而触发心肌梗死后心肌细胞通过线粒体途径的凋亡，最终引发心脏功能障碍和心肌损伤。此外，体内线粒体抑制剂处理(Mdivi-1, Md)或靶向抑制Scpep1 (KT-182, KT)均可明显改善小鼠心梗后的心功能障碍和心肌损伤。 

本文研究结果不仅从临床和基础角度提供了Scpep1加重MI的新证据，并进一步揭示Scpep1是通过调节Pex3介导的线粒体分裂和融合的动态平衡以及线粒体氧化磷酸化来促进心肌梗死的病理进展，为MI的机制研究提供了理论基础，也为临床干预MI提供了实验支撑，具有重要的理论价值和临床应用潜力。

该项工作的第一作者分别是来自温州医科大学药学院的博士后陈贵林、广东医科大学的博士后甘静和广东医科大学的吴帆老师。该研究得到国家杰出青年基金项目(81925004)和国家重点研发计划(2020YFA0803801; 2023ZD0503102)的支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf032

Tags： Eur Heart J 林灼锋/李玉琳/张弛教授团队合作揭示Scpep1加重心肌梗死的新机制