引言

在与结直肠癌（colorectal cancer, CRC）的抗争中，研究人员发现了一个令人困惑的现象：即便精准清除表面标志物LGR5+的癌症干细胞（cancer stem cells, CSCs），肿瘤仍会死灰复燃。2月10日Nature Genetics的研究报道“Oncofetal reprogramming drives phenotypic plasticity in WNT-dependent colorectal cancer”，突破性研究揭开了这个谜团——癌细胞具有惊人的"双重身份"转换能力。

研究团队通过单细胞测序技术发现，正常肠道干细胞（intestinal stem cells, ISCs）在癌变过程中会经历"返老还童"式的重编程，进入一种胎儿发育期的特殊状态（oncofetal state, OnF）。这种OnF细胞不仅保留部分干细胞特性，还获得类似胚胎发育早期的可塑性。数据显示，在携带APC基因突变的早期腺瘤中，约15%的癌细胞已具备OnF特征，而发展到晚期腺癌时，这个比例飙升至44%。

更惊人的是，这些细胞并非简单的"非此即彼"。通过构建基因工程小鼠模型，研究者观察到癌细胞在LGR5+干细胞态与OnF状态之间形成了连续的"表型谱"（phenotypic spectrum）。就像变色龙根据环境改变肤色，癌细胞也能在两种状态间自由切换，这种动态平衡成为治疗失败的关键因素。

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• Tags： Nature Genetics：结肠癌治疗新突破：胎儿基因程序如何让癌细胞“返老还童”耐药?