百日咳鲍特菌（Bordetella pertussis）是一种引起百日咳（又称“阵发性咳嗽”）的病原体，特别对婴幼儿具有严重危害。在婴儿中，最严重的形式是暴发性百日咳（fulminant pertussis），其特征是白细胞计数极度升高，并伴有呼吸衰竭、肺动脉高压、休克或多器官衰竭。尽管百日咳疫苗已广泛使用，暴发性百日咳仍然是一个重要的公共卫生问题，其确切的致病机制尚未完全明确。百日咳鲍特菌的毒力因子可能在暴发性百日咳的发病过程中发挥关键作用，其中外膜蛋白Pertactin（PRN）是一种重要的毒力因子，已被证实在菌株的附着和免疫逃逸中起作用。因此，本研究的目标是评估暴发性百日咳与临床分离的百日咳鲍特菌PRN生产状态之间的关联，以进一步探讨该毒力因子在疾病严重程度中的作用。

方法

本研究纳入了2008年至2019年间在法国各医院确诊的百日咳婴儿病例。入选标准为年龄小于6个月，并通过细菌培养确诊感染百日咳鲍特菌的有症状婴儿。所有临床数据和分离菌株均通过法国国家百日咳监测网络收集，并由各医院实验室提供。

暴发性百日咳的定义是患者的白细胞计数超过 40 × 10⁹/L，并伴有以下至少一种临床表现：呼吸衰竭、肺动脉高压、休克或多器官衰竭。研究人员采用蛋白质印迹（Western blot）检测所有百日咳鲍特菌临床分离株的PRN表达情况，并分析其与患者临床表现的关系。

为了评估暴发性百日咳与PRN生产状态之间的关联，研究人员采用多变量修正的泊松回归模型，同时使用有向无环图（DAG）选择潜在的混杂因素，以提高分析的准确性。比较患有和未患有暴发性百日咳的婴儿在基线特征和微生物学结果方面的差异，进一步探讨PRN表达在疾病严重性中的作用。

结果

本研究共纳入361例百日咳婴儿，患者的中位年龄为63天（四分位距：39–86天）。其中，有32例（9%）发展为暴发性百日咳。所有患儿的母亲在妊娠期间均未接种百日咳疫苗，这表明母源抗体的保护作用可能有限。在361株百日咳鲍特菌分离株中，有294株（81%）可产生PRN，而67株（19%）为PRN缺失菌株。

进一步分析显示，与未患暴发性百日咳的婴儿相比，患暴发性百日咳的婴儿更常为新生儿（调整相对风险[aRR]：3.62，95% 置信区间[CI]：1.76–7.44）。此外，有早产史的婴儿患暴发性百日咳的风险更高（aRR：7.08，95% CI：3.06–16.36），未接种疫苗的婴儿也表现出更高的疾病严重性（aRR：4.42，95% CI：1.02–19.24）。最重要的是，感染PRN阳性菌株的婴儿更容易发展为暴发性百日咳（aRR：3.76，95% CI：1.02–13.83），这表明PRN的存在可能增强了百日咳鲍特菌的致病性。

讨论

研究结果表明，PRN阳性百日咳鲍特菌与暴发性百日咳的发生风险增加独立相关。这一发现支持PRN可能在百日咳的致病过程中发挥关键作用，尤其是在导致更严重的临床表现方面。此外，本研究还发现早产史、未接种疫苗和新生儿年龄也是暴发性百日咳的重要风险因素，这些发现进一步强调了提高孕期疫苗接种率和加强婴幼儿免疫保护的必要性。

近年来，随着含PRN的无细胞百日咳疫苗（acellular pertussis vaccine, aP）的广泛使用，越来越多的PRN缺失菌株出现并成为主要流行菌株。这种菌株的进化趋势可能是由于PRN阳性菌株更容易被疫苗诱导的免疫反应识别和清除，因此PRN缺失可能为细菌提供生存优势。然而，本研究的结果提示，PRN阳性菌株可能在导致暴发性百日咳方面具有更高的毒力。因此，PRN缺失菌株的流行可能会导致百日咳的临床表现趋于温和，这为当前疫苗驱动的病原体进化提供了新的视角。

总的来说，本研究表明PRN阳性菌株与暴发性百日咳的发生风险增加相关，并进一步支持了含PRN的无细胞百日咳疫苗可能在推动百日咳鲍特菌种群向低毒力方向进化的观点。这一发现不仅为未来疫苗设计提供了重要的参考依据，也提示需要进一步监测百日咳鲍特菌的毒力演变，以优化百日咳的预防策略。

 

参考文献：Leroux P, Matczak S, Bouchez V, Volant S, Ouziel A, Launay E, Faye A, Rabier V, Sarlangue J, Jeziorski E, Maakaroun-Vermesse Z, Madhi F, Pinquier D, Lorrot M, Pouletty M, Cantais A, Javouhey E, Aït Belghiti F, Guillot S, Rodrigues C, Brisse S, Cohen JF, Toubiana J. Association between pertactin-producing Bordetella pertussis and fulminant pertussis in infants: a multicentre study in France, 2008-2019. Clin Microbiol Infect. 2025 Feb;31(2):233-239. doi: 10.1016/j.cmi.2024.09.009. Epub 2024 Sep 19. PMID: 39306091.

 

Tags： Clin Microbiol Infect：产百日咳毒素的百日咳杆菌与婴儿暴发性百日咳之间的关联：法国的一项多中心研究