肺血管重塑（PVR）是一种涉及微血管丧失、血管壁增厚及肌化的复杂病理过程，广泛存在于多种呼吸系统疾病中，如肺动脉高压（PH）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和特发性肺纤维化（IPF）。PVR 的发生不仅导致肺循环阻力增加，还严重影响肺泡与血管之间的气体交换功能，进而加重缺氧状态，形成恶性循环。因此，深入探索 PVR 的发生机制及其潜在的干预策略，对于改善相关疾病的预后具有重要意义。

c-Kit+ 细胞是一类具有多向分化潜能的干/祖细胞，已被证实能够分化为多种血管相关细胞类型，包括内皮细胞（ECs）和平滑肌细胞（VSMCs）。然而，肺部 c-Kit+ 细胞在 PVR 过程中的具体作用仍未完全阐明。在肺动脉高压患者及 SU5416/缺氧（SuHx）诱导的 PVR 小鼠模型中，研究发现 c-Kit+ 细胞数量显著增加，这提示其可能在 PVR 进展中发挥重要作用。

为了探究肺 c-Kit+ 细胞在 PVR 过程中的命运及功能，我们采用基因谱系追踪技术结合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），系统分析了 SuHx 诱导的 PVR 小鼠模型中的肺驻留 c-Kit+ 细胞。研究结果显示，在 PVR 过程中，肺 c-Kit+ 细胞主要分化为气体交换内皮细胞（aerocytes）和静脉内皮细胞（venular ECs）。值得注意的是，去除组织驻留的 c-Kit+ 细胞会加重 PVR 进程，进一步证明这些细胞在维持肺血管稳态中的重要性。

此外，我们进一步鉴定了一种特定的 c-Kit+ 细胞亚群，该亚群具有较高的 Nr2f2 基因表达水平，并且在 PVR 过程中其数量明显增加。Nr2f2 是一种关键的转录因子，在血管内皮细胞的分化和成熟过程中起重要调控作用。我们发现，该 Nr2f2+ c-Kit+ 细胞亚群主要向静脉内皮细胞分化，提示其在 PVR 相关的血管修复过程中具有潜在的功能。

为了进一步验证 Nr2f2 在 PVR 进展中的作用，我们利用腺相关病毒（AAV）介导 Nr2f2 过表达，发现 Nr2f2 的上调可促进 c-Kit+ 细胞向成熟内皮细胞分化，并有效缓解 PVR。这一发现强调了 Nr2f2 在 c-Kit+ 细胞分化中的关键作用，并为 PVR 的治疗提供了一种新的潜在干预策略。

综合来看，本研究揭示了肺组织驻留 c-Kit+ 细胞在 PVR 过程中的保护性作用，其通过分化为成熟 ECs 维持血管稳态。同时，我们发现 Nr2f2 在 c-Kit+ 细胞向静脉 EC 分化过程中发挥关键调控作用，并提出通过调控 NR2F2 表达来干预 PVR 的可能性。这些研究成果不仅加深了我们对 PVR 机制的理解，也为肺动脉高压等相关疾病的治疗提供了新的思路和潜在靶点。未来的研究可进一步探索 Nr2f2 介导的信号通路及其在不同肺血管疾病中的应用，以期开发更有效的治疗策略。

原始出处：

Li J, Zhou Y, Shu T, Lei W, Tang Q, Yang Y, Zhang J, Chen W, Zhou B, Hu Q, Xing Y, Wang J, Wang C. Differentiation of lung tissue-resident c-Kit⁺ cells into microvascular endothelial cells alleviates pulmonary vascular remodeling. Dev Cell. 2025 Jan 29:S1534-5807(25)00030-9. doi: 10.1016/j.devcel.2025.01.010. Epub ahead of print. PMID: 39909047.

Tags： Dev Cell：肺组织驻留 c-Kit+ 细胞分化为微血管内皮细胞可减轻肺血管重塑