BRAF V600E突变在转移性结直肠癌（mCRC）中占8-12%，且与较差的预后和对标准化疗方案的耐药性相关。尽管康奈非尼（Encorafenib（一种高度选择性的BRAF抑制剂））与（西妥昔单抗Cetuximab（抗EGFR单克隆抗体））联合治疗在二线及以后的治疗中显示出一定的疗效，但一线化疗方案对BRAF V600E突变mCRC的效果仍然有限。因此，BREAKWATER研究旨在评估康奈非尼联合西妥昔单抗和化疗（mFOLFOX6）在未接受过治疗的BRAF V600E突变mCRC患者中的疗效和安全性。

方法

BREAKWATER是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，共招募了637名患者。这些患者为未经治疗的 BRAF V600E 突变型 mCRC 患者，年龄 ≥ 16 岁，ECOG 评分 0-1，无脑转移、MSI-H/dMMR 或 RAS 突变。患者被随机分配到康奈非尼联合西妥昔单抗和mFOLFOX6（EC+mFOLFOX6）组或标准治疗（SOC）组。SOC组患者接受研究者选择的化疗方案（mFOLFOX6、FOLFOXIRI或CAPOX），可联合或不联合贝伐珠单抗。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），次要终点包括总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

研究结果

在数据截止时，EC+mFOLFOX6组的客观缓解率显著高于SOC组（60.9% vs. 40.0%，P=0.0008）。EC+mFOLFOX6组的中位缓解持续时间为13.9个月，而SOC组为11.1个月。在首次中期分析中，EC+mFOLFOX6组的总生存期显示出优于SOC组的趋势（HR=0.47，95% CI: 0.318-0.691），尽管尚未达到统计学显著性。

安全性分析

EC+mFOLFOX6组和SOC组的治疗相关不良事件发生率相似，分别为98.7%和93.0%。EC+mFOLFOX6组的3/4级不良事件发生率为74.0%，SOC组为61.0%。最常见的治疗相关不良事件包括恶心、贫血、腹泻和食欲下降。EC+mFOLFOX6组的治疗持续时间较长，且相对剂量强度保持较高水平。

结论

BREAKWATER研究达到了其主要终点之一，即客观缓解率，显示出EC+mFOLFOX6在BRAF V600E突变mCRC患者中的显著临床益处。尽管总生存期的数据尚未成熟，但初步结果显示EC+mFOLFOX6组的总生存期有优于SOC组的趋势。这些数据支持EC+mFOLFOX6作为BRAF V600E突变mCRC患者的一线治疗新标准。未来的分析将进一步评估无进展生存期和总生存期的成熟数据。

 

原始出处

Kopetz, S. et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nature Medicine (2025).

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