背景
肺动脉高压（PAH）的特征是小肺动脉（PAs）的闭塞性血管重塑和肺血管阻力的逐步增加，最终导致右心室功能衰竭。尽管已有多种药物获批用于治疗PAH，但其死亡率仍然较高。越来越多的证据支持整合素在血管重塑中的病理作用，并因此重新成为药物开发的关注焦点。然而，其在PAH中的作用仍大多未被探索。

方法
通过使用NanoString技术、免疫印迹（immunoblotting）和Mesoscale Discovery分析，我们评估了RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）结合型整合素α5β1在PAH患者及对照组的肺动脉、肺动脉平滑肌细胞和肺动脉内皮细胞中的表达水平。通过RNA测序分析了在PAH肺动脉平滑肌细胞中，α5β1抑制所调控的基因网络。采用一种新型小分子抑制剂和选择性中和抗体，在Sugen/缺氧和单氯乙酸盐（monocrotaline）大鼠模型中评估了α5β1抑制的治疗效果，并通过外部合同研究机构进行验证。还将其与标准护理疗法（如马昔腾坦、他达拉非）及Sotatercept进行了对比，并通过超声心动图、血流动力学和组织学评估了其疗效。此外，使用人类精准切割肺切片的离体研究进一步评估了α5β1抑制对肺血管重塑的影响。

结果
我们发现RGD结合型整合素α5β1在PAH患者的肺动脉内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞以及动物模型的重塑肺动脉中均表达上调。阻断整合素α5β1或耗尽α5亚基可下调FOXM1（叉头框蛋白M1）调控的基因网络，导致有丝分裂缺陷并抑制PAH细胞的促增殖及抗凋亡表型。研究表明，阻断α5β1整合素可安全地减轻肺血管重塑，改善血流动力学和右心室功能，其疗效在多个临床前模型中与标准护理疗法及Sotatercept相当或更优。离体研究进一步验证了其逆转人类精准肺切片中晚期重塑的潜力。

结论
这些研究结果确立了α5β1整合素作为PAH病理学中的关键驱动因素，并提出其抑制作为一种新型、安全且有效的PAH治疗策略。

 

参考文献：

Lemay SE, Montesinos MS, Grobs Y, Yokokawa T, Shimauchi T, Mougin M, Romanet C, Sauvaget M, Breuils-Bonnet S, Bourgeois A, Théberge C, Pelletier A, El Kabbout R, Martineau S, Yamamoto K, Akram M, Ray AS, Lippa B, Goodwin B, Lin FY, Wang H, Dowling JE, Lu M, Qiao Q, McTeague TA, Moy TI, Potus F, Provencher S, Boucherat O, Bonnet S. Exploring Integrin α5β1 as a Potential Therapeutic Target for Pulmonary Arterial Hypertension: Insights From Comprehensive Multicenter Preclinical Studies. Circulation. 2025 Jan 20. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070693. Epub ahead of print. PMID: 39829438.

Tags： Circulation：探索整合素 α5β1 作为肺动脉高压的潜在治疗靶点：综合多中心临床前研究的见解