表观遗传调控在胚胎发育过程中扮演着至关重要的角色。特别是N6-甲基腺苷（m6A）修饰，作为最为广泛存在的可逆性RNA表观遗传修饰，其在近年来被发现对引导胚胎干细胞命运转变具有决定性的影响。深入解析m6A修饰在胚胎干细胞保持稳定与分化过程中的作用机制，对于阐明早期胚胎发育过程以及再生医学领域的应用，具有至关重要的意义。

浙江大学的Di Chen教授团队在本刊发表了题为“The regulatory role of m6A modification in the maintenance and differentiation of embryonic stem cells”的综述，全面总结了m6A修饰及其相关蛋白在调控小鼠和人类胚胎干细胞命运转变中的作用。

1、m6A修饰的动态调控

m6A修饰通过“写入器”（writers）、“擦除器”（erasers）和“阅读器”（readers）共同组成m6A调控机制。其中，“写入器”负责在RNA上添加甲基基团，“擦除器”负责去除m6A修饰，而“阅读器”则识别m6A修饰位点并触发下游效应（图1）。

图1 m6A修饰“写入器”（writers）、“擦除器”（erasers）和“阅读器”（readers）（原文中Figure 1）

2、m6A修饰在小鼠胚胎干细胞中的作用

作为m6A“写入器”的核心成员，METTL3和METTL14通过调节与多能性相关的转录本降解来调控小鼠胚胎干细胞（mESCs）的多能性和分化。此外，它们还参与调控异染色质完整性，进而抑制逆转录转座子的表达。作为m6A“擦除器”的FTO则通过调控LINE1 RNA的丰度和染色质可及性来影响mESCs的多能性和分化。YTHDF蛋白家族和YTHDC1作为m6A“阅读器”，通过促进m6A修饰mRNA 的降解和稳定异染色质来维持mESCs的功能特性（图2）。

图2 m6A相关蛋白在mESCs中的功能（原文中Figure 3）

3、m6A修饰在人类胚胎干细胞中的作用

METTL3通过沉积m6A修饰在多能性相关转录本，来促进人类胚胎干细胞（hESCs）的分化。TGF-b信号通路通过SMAD2/3与m6A机制相互作用，调控hESCs的多能性。作为m6A“擦除器”，ALKBH5通过影响组蛋白甲基化酶复合物亚基的稳定性，进而调控hESCs向心脏谱系分化（图3）。

图3 m6A“写入器”和“擦除器”在hESCs中的功能（原文中Figure 4）

4、m6A修饰在胚胎干细胞命运决定中的调控作用

m6A修饰的动态变化与胚胎干细胞的命运转换密切相关。例如，METTL3的上游调控包括蛋白直接抑制、磷酸化修饰和microRNA介导的招募等多种机制，这些复杂的调控途径共同影响m6A修饰的丰度，进而决定细胞命运（图4）。

图4 胚胎干细胞中m6A修饰机制的调控（原文中Figure 5）

综上所述，m6A修饰在调控小鼠和人类胚胎干细胞命运转换中发挥了关键作用，其在胚胎干细胞稳定性维持和分化中具有巨大的潜在应用价值。深入探究m6A修饰的调控机制，将为再生医学领域内胚胎干细胞的研究与应用提供新的视角和策略。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223004828

引用这篇文章：

Zhang J, Tong L, Liu Y, et al. The regulatory role of m6A modification in the maintenance and differentiation of embryonic stem cells. Genes Dis.2024;11(5):101199.

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