摘 要 神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion body disease，NIID）是一种罕见的缓慢进展的可累及多系统的神经变性疾病，临床上异质性强，临床易误诊或漏诊。现报告1例经皮肤病理和基因检测明确的神经元核内包涵体病。患者，51岁，男，双上肢震颤9年余，认知下降4年，双眼视力下降4 d就诊。临床表现为帕金森病样表现、双侧瞳孔缩小、认知障碍等，头部磁共振DWI序列出现皮髓质交界区飘带征，皮肤病理活检小汗腺导管上皮及皮下脂肪组织内散在Ubiquitin及P62阳性的核内包涵体。基因检测:NOTCpNLC中GGC重复扩增数>60。随访8个月，患者视力改善，其他症状无明显进展。该病例提示有必要提高对成人发病的神经元核内包涵体病的认识，通过影像学，皮肤活检以及NOTCpNLC基因提高神经元核内包涵体病的诊断率。

关键词 

神经元核内包涵体病；影像学；皮肤组织活检；NOTCpNLC；基因；视力下降

神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion body disease，NIID）是一种以中枢和周围神经系统神经元细胞核内嗜酸性透明包涵体形成为特征的慢性进展性神经退行性疾病^[1]，临床表现复杂多样。NOTCpNLC基因5'非翻译区GCC重复序列扩增，引起包涵体聚集和细胞毒性,导致NIID疾病发生发展。2023年3月我院收治神经元核内包涵体病1例，现报告如下。

1 临床资料

患者，男，51岁，内蒙古人，因“双上肢震颤9年，认知下降4年，双眼视力下降4 d”于2023年3月7入院。患者2014年下半年无明显诱因出现双手细微颤动，震颤于紧张时加重，休息时减轻，睡眠时消失，否认双下肢及头部震颤，间断服用盐酸阿罗洛尔数月疗效欠佳，停用。此后双上肢震颤缓慢进行性加重。2018年上半年劳累后震颤加重，幅度增大，吃饭、饮水等日常生活均受影响，自觉双手接近物体时震颤明显，饮酒后可稍减轻。2019年5月开始患者突然出现出门找不到回家的路，就诊于当地医院。行头颅MRI检查，示双侧放射冠、半卵圆中心多发缺血灶，考虑“脑梗死”。予以相关治疗(具体不详)，10余天后病情好转出院。2019年6月家属发现其记忆力较前下降，语速减慢，性格较前轻度改变，脾气暴躁，就诊于北京某医院，行头颅MRI检查，示弥漫性脑萎缩，双侧幕上幕下，小脑蚓部旁多发白质异常信号；双侧壳核体积较小；脑干圆点状低信号，考虑微出血或毛细血管扩张。尿有机酸筛查未见异常。腰穿检查示压力90 mmH₂O。脑脊液生化：蛋白 1.75 g/L；脑脊液常规：白细胞计数2×10⁶/L，均单核细胞。简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）26分，蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）17分。诊断：遗传代谢性可能；震颤；认知障碍。予以盐酸苯海索等治疗，症状无明显缓解。患者入我院4 d前突发双眼视力下降。近期体质量减轻10 kg。

既往史：高血压病史14年，血压最高时可达180 mmHg/100 mmHg，服用硝苯地平缓释片（20 mg，2次/日）治疗。肾功能不全9年，服用百令胶囊治疗。40余年前行阑尾切除术。2009年头部外伤，当时头颅CT检查未见出血。否认心脏病，否认糖尿病等病史。否认结核，肝炎等病史，否认输血史。右眼白内障手术史。

家族史：其姑姑80多岁时出现双手震颤。兄妹三人，其姐姐肾衰肾移植病史，其妹妹(比其小两岁)双上肢震颤10余年。

专科查体：神清，语速慢，语音顿挫，记忆力，计算力，定向力减退， 四肢肌力5级，肌张力增高，双上肢姿势性震颤，腱反射对称存在，双上肢指鼻试验欠稳准，双上肢快速轮替实验欠灵活，双下肢跟膝胫实验欠稳准，四肢病理征(-)。脑膜刺激征(-)。双眼可见20 cm内手动。眼科检查：视力，双眼HM矫正无助；眼压，正常，右眼结膜无充血，角膜上方瘢痕，余透明，前房深可，右侧瞳孔不规则，双侧瞳孔1.0 mm，对光反射迟钝，后囊浑浊，眼底隐约见视盘红润，眼底视盘清，色可，血管走行可，动静脉比可，视网膜平复在位。

生化：胆固醇 6 mmol/L（参考值：3.12~5.17 mmol/L），肌酐123 μmol/L（参考值：50~90 μmol/L）。尿常规：蛋白质（+）。尿微量白蛋白：332.28 mg/L（参考值：0~30 mg/L）。铜蓝蛋白：0.33 g/L(参考值：0.15~0.30 g/L)。脑脊液NGS未找见致病微生物；其余辅助检查未见异常。脑脊液检查：压力80 mmH₂O；常规，白细胞计数12×10⁶/L，均单核细胞，蛋白1.47 g/L，墨汁以及抗酸染色均阴性。真菌，细菌涂片均阴性。脑电图正常。神经传导：上下肢周围神经损害。

影像学检查：头颅MRI（2023年3月）DWI序列示皮髓交界区线样高信号，见图1。

图1   患者影像学特征　DWI序列，可见皮髓交界区线样高信号。Fig.1   Imaging characteristies of patients

皮肤活检（宣武医院病理科）：小汗腺导管上皮及皮下脂肪组织内可见散在Ubiquitin及P62阳性的核内包涵体，见图2。NOTCpNLC基因检测:GGC重复数>60，见图3。

图2   患者皮肤活检病理图片(40×)　A，(P-62染色)部分汗腺细胞核内可见抗P-62阳性的包涵体;B，(Ubiquitin染色)部分汗腺细胞核内可见抗泛素蛋白阳性的包涵体。Fig.2   Pathological image of patient’s skin biopsy(40×)

图3   患者NOTCpNLC基因DNA片段分析图Fig.3   Analysis of NOTCpNLC gene DNA fragment in patient

患者帕金森病样起病，后出现认知障碍，视力下降，瞳孔缩小，通过典型的MRI DWI表现，皮肤活检病理，基因检测，确诊为神经元核内包涵体病，予以患者大剂量B族维生素，大剂量糖皮质激素冲击治疗。6个月和8个月后随访患者双眼视力有所恢复。出院8个月（2023-11-10）再随访时，患者儿子（35岁）和孙子（6岁）（均体健）行基因检测，NOTCpNLC GGC等位重复次数正常（14和17次）。

2 讨论

NNID患者临床症状异质性高，特异性不高，容易误诊、漏诊。本患者病史长达9年，多地就诊未能明确诊断。本次是以视力下降、震颤、认知下降、自主神经症状为首要症状入院。值得注意的是患者4年前头MRI检查未报告DWI序列的飘带征，也存在可能临床和医生没有注意到飘带征。临床医生在疾病诊疗时多加考虑，以便更准确地进行诊疗。对于此种疾病国内也有相关报道^[1]。

NIID根据发病年龄可分为3个亚组:婴儿型、少年型和成人型。患者除神经系统的症状/体征外可能有其他系统的症状或体征，包括呼吸系统、泌尿系统、消化系统和运动系统。神经系统表现可以是锥体和锥体外系症状、小脑共济失调、痴呆、抽搐、周围神经病变、自主神经功能障碍、阵发性症状等。中国NIID合作研究联盟从临床主要表现角度方面将NIID分为5个亚型:认知障碍为主、发作神经症状为主、运动障碍为主、自主神经功能障碍为主和神经肌肉疾病为主，每个亚组的临床表现重叠^[2]。

弥散加权成像(DWI)上沿着皮质髓质交界处高信号（绸带征）是NIID的影像标志^[3]。新发现的放射学特征包括胼胝体DWI高信号和小脑中脚和旁蚓部的T₂高信号，这可能有助于区分NIID和其他脑白质病^[4-5]。皮质髓质交界处的特征性DWI高信号可能比主要症状的发作晚很多年出现，甚至可能随着疾病的进展而完全消失。

通过皮肤活检鉴定泛素阳性和p62阳性嗜酸性包涵体是NIID的病理特征，具有高度的敏感性和特异性。更特异的标志物，如新开发的抗uN2CpolyG的抗体，可能有助于NIID的鉴定，需要在NIID患者的组织中进一步验证^[6-7]。

NOTCpNLC基因非编码区的GGC三核苷酸重复扩增是成人型神经元核内包涵体病的遗传病因^[8-9]。NIID患者的GGC重复大小与疾病的严重程度和发病年龄没有明显关联^[10]。

NIID尚无特异性治疗手段，还未发现能够使包涵体消失或神经功能恢复的方法，对症处理可能延缓某些症状（如癫痫发作、痴呆、帕金森综合征）的发展，但均不能阻断本病的进程。在表现为亚急性脑炎的病例中，短期大剂量激素冲击治疗对于减轻脑水肿和改善意识状态可能有效，但长期激素治疗效果尚未可知。

神经元核内包涵体病是新近才被临床医生逐步认识的疾病，由于其异质性较高，容易被延误诊断。随着基因检测临床应用越来越普遍，既往未能明确原因的认知障碍、震颤等神经元核内包涵体病，经过基因检测发现NOTCpNLC基因 GGC三核苷酸异常重复扩增，再行皮肤病理活检，从而明确诊断。

参考文献：

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【引用格式】端木勤浩，杜晶晶，杜建丽，等. 成人发病的神经元核内包涵体病1例[J]. 中国神经精神疾病杂志，2024，50（8）：495-497.

【Cite this article】DUANMU Q H，DU J J ,DU J L,et al.One case of adult onset neuronal nuclear inclusion body disease[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2024，50(8）：495-497.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.08.007

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