银屑病的病理生理学是复杂的，尚未完全了解。目前的标准治疗方法主要包括免疫抑制剂和广泛的抗炎药物，这些药物通常只提供症状缓解。虽然这些治疗可以减轻症状，但它们往往不能预防疾病复发，导致患者身体、心理和经济上的巨大压力，以及大量的医疗费用。虽然TNF-α抑制剂、IL-23亚基拮抗剂、IL-17A及其受体拮抗剂和JAK抑制剂用于治疗银屑病，但它们具有不良反应的风险，例如增加对复发感染的易感性这强调了发现和开发新的治疗靶点的关键必要性。加强我们对银屑病的理解和治疗策略对于改善患者预后、减轻医疗负担、解决现有治疗方法的缺陷和风险至关重要。

在这项研究中，我们使用了来自英国生物银行药理蛋白质组学项目（UKB-PPP）的54,306名参与者的纵向队列，对2923种蛋白质与银屑病易感性之间的观察和遗传相关性进行了全面分析。通过利用单细胞转录组数据，我们检测了已确定的药物靶点的表达模式，并深入研究了驱动银屑病发病机制的潜在机制。

方法：我们分析了英国生物银行药理蛋白质组学项目（UKB-PPP）中54,306名参与者的数据。我们初步采用多变量Cox回归模型研究了2923血清蛋白与银屑病发病风险的关系。该研究还通过双样本孟德尔随机化（TSMR）、基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）和colc共定位研究进行补充，以确定与银屑病相关的蛋白质靶点的遗传相关性。采用Cox比例风险模型建立蛋白评分系统，生成累积风险曲线，分析银屑病发病率变化。

研究设计和分析流程图。(A)前瞻性队列分析过程示意图。(B)描述孟德尔随机化、共定位和补充遗传分析过程的示意图。

UKB参与者的基线特征

通过综合队列和孟德尔随机化分析确定银屑病的潜在药物靶点。该图提供了我们分析方法的详细可视化，从曼哈顿图(a)开始，说明了队列分析的结果。该图上的每个点代表一个独特的蛋白质，x轴表示基因的染色体位置，y轴表示多变量Cox回归分析得出的p值。在x轴附近用两条虚线划分的区域表示显著性阈值（p < 0.05）。超过这个阈值的点，即使在调整了错误发现率（FDR）后，p值也低于0.05，用蓝色突出显示，并标记了相应的蛋白质名称。与此相邻的火山图(B)显示了顺式孟德尔随机化（顺式MR）分析的结果，根据MR分析（x轴）对其p值（y轴）得出的效应大小绘制了每种蛋白质。最后，维恩图(C)描述了队列和顺式磁共振分析中重要发现的重叠部分，并在图中详细列出了交叉蛋白的名称。

使用三个额外的pQTL数据库验证银屑病候选蛋白的因果关系

银屑病药物靶点的单细胞转录组学分析。(A) UMAP可视化：该面板展示了来自银屑病组织的单细胞转录组数据集的UMAP（均匀流形近似和投影）降维。可视化中的每个点代表一个单独的细胞，不同的颜色表示不同的细胞簇，提供银屑病病变内细胞多样性的可视化地图。(B)细胞标记聚类热图：该热图通过显示细胞标记的聚类来促进细胞的分类。不同的颜色模块代表不同的细胞群，热图中每个圆圈的大小反映了这些细胞群中特定基因的相对丰度。标记关键细胞类型以提高细胞景观的清晰度和理解，包括FB（成纤维细胞）、BC（基底角化细胞）、SC（棘细胞）、MC（巨噬细胞）和DC（树突状细胞）。(C)银屑病靶点的特征图：在本节中，描述了与六种已确定的银屑病药物靶点相关的基因表达模式。图上的每个点对应一个细胞，颜色强度的变化表明基因表达的水平。这种视觉表现有助于确定哪些细胞主要表达这些靶基因，有助于识别潜在的干预点。(D)基因表达小提琴图：这些图提供了银屑病患者与正常对照之间与6个银屑病靶点相关的基因差异表达的详细视图。小提琴图的形状突出了表达水平的分布，而黑色倒三角标记了平均表达水平，为银屑病与正常组织中这些基因的上调或下调提供了见解。

银屑病蛋白质评分系统的开发。（A-E） PRSS8、MMP12、PCSK9、SCLY及风险评分累积风险曲线分析结果。（F和G） 4种蛋白质标记物、蛋白质评分和多种全身炎症标记物预测训练集中牛皮癣发病的ROC曲线。（H和I） 4种蛋白质标志物、蛋白质评分和多种全身性炎症标志物预测测试集中银屑病发病的ROC曲线。

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