颅咽管瘤（Craniopharyngioma，CP）是一种发病隐匿的中枢神经系统肿瘤，多发生在儿童及青少年，表现为内分泌功能障碍、视觉障碍和颅高压等多重症状；年发病率为每10万人每年0.13至2例，占所有脑肿瘤的1%-3%，占儿童脑肿瘤的5%-10%，占儿童鞍区肿瘤的54%^[1]。

CP生长缓慢，往往症状出现1-2年才被确诊，因其毗邻垂体柄、下丘脑等重要结构，手术难度大、并发症较多，患者预后较差且易复发，治疗后需要长期随访监测，被称为“最可怕的颅内肿瘤”。临床表现以及治疗策略的不同，影响到救治水平，死亡率、复发率和生存质量也差别较大，整体预后较差^[2]。时至今日，颅咽管瘤仍是儿童和成人最难治的脑肿瘤之一。

图1 颅咽管瘤

案例详情

近期，一位年仅23岁的女性患者，经临床诊断为：颅内占位性病变，术后病理确诊为：免疫组化结果符合乳头型颅咽管瘤（PCP）。送检标本至我司，检测“实体瘤1299基因检测”项目，用于辅助指导治疗方案和评估遗传风险。

图2 患者病理报告

通过系统的检测后，我司报告检出多个基因突变，包括BRAF V600E致病性变异（I类突变，突变致癌明确且有获批的靶向治疗药物），以及NOTCH1 p.Y125*（II类突变，突变致癌明确但尚无获批的靶向药物）等，并未检出遗传性相关基因突变，提示遗传风险相对较低。

图3 患者报告检出突变

BRAF突变在PCP患者中比例超出90%，检测备受共识推荐！

本次患者检出突变的BRAF基因，是常见的致癌驱动基因，BRAF V600E突变属于I类突变，可导致强烈激活的BRAF激酶活性。研究证实，超过90%的乳头状颅咽管瘤患者都携带BRAF V600E突变。早在2022年，FDA就已经批准达拉非尼联合曲美替尼用于携带BRAF V600E突变的无法切除或转移性的实体瘤患者，实现了患者的用药可及。

BRAF基因检测已经纳入颅咽管瘤共识推荐：《颅咽管瘤诊治中国专家共识（2024）》在“颅咽管瘤的其他治疗”中明确提到，乳头型颅咽管瘤应进行BRAF基因突变检测，对于复发的伴有BRAF V600E突变患者，可进行分子靶向治疗。BRAF抑制剂、有丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂治疗有一定效果^[3]。

图4 摘自《颅咽管瘤诊治中国专家共识（2024）》

PCP患者检出BRAF V600E，多研究证实靶向药物疗效好而持久！

BRAF V600E作为极为常见的PCP突变位点，既然相应靶向药物获批在整个实体瘤，那么，在颅咽管瘤患者中的疗效如何呢？

我们调研文献。在个案层面，文献报道一例经手术、放疗后复发的PCP患者，检出BRAF V600E突变，后接受BRAF抑制剂达拉非尼（150mg，bid）和曲美替尼（2mg，bid）联合治疗。治疗一个周期后，患者便表现出显著的临床改善，基础症状逐渐消退，影像学提示显著获益；继续14个月的治疗发现持续获益，患者已经可以工作。另外，针对BRAF V600E突变的PCP患者，文献中还介绍了维莫非尼、达拉非尼等靶向药物的多个获益案例，并提到，靶向治疗相比既往标准治疗方案化疗，是一种重要的治疗选择，可以改善预后（详情转至：BRAF V600E突变乳头状型颅咽管瘤显著获益于达拉非尼联合曲美替尼治疗）^[4]。

图5 靶向治疗PCP患者多个获益案例

调研发现，类似案例还有很多，1例75岁术后复发的男性患者^[5]。病理标本检测存在BRAF V600E突变。使用BRAF/MEK抑制剂联合治疗 6 个月，肿瘤迅速缩小，但停止联合治疗3个月后肿瘤复发。再次恢复BRAF/MEK抑制剂治疗，肿瘤再次显示明显缩小。第二个疗程维持了20个月，肿瘤在3个月内再次复发，再次对第三个疗程的靶向治疗有反应。文章提到，这例阶段性用药的实例证明，乳头状颅咽管瘤对联合治疗的良好反应，而且，药物治疗停止会导致快速肿瘤复发。患者对第二和第三个疗程的靶向治疗并没有产生耐药性，表明在乳头状颅咽管瘤中肿瘤耐药相关的突变似乎是少见事件。

图6 案例文章

临床研究层面，根据一项发表在NEJM杂志上的II期研究（NCT03224767）的结果，维莫非尼（vemurafenib）联合考比替尼（cobimetinib）在新诊断的PCP患者中也展示出良好疗效，在16名BRAF突变的PCP患者中，15例达到缓解，缓解率高达94%，中位肿瘤缩小约91%（68%-99%）。后续跟踪22个月，病人均在治疗中生存，12个月的PFS为87%，疗效数据令人鼓舞！^[6]

图7 肿瘤缓解率高达94%（15/16）

图8 患者客观缓解率

总结下，结合专家共识和研究数据不难看出，BRAF V600E突变型PCP，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，多角度显示出高比例的肿瘤缓解率和持久的生存获益，确实是PCP患者后线治疗，甚至于一线治疗的可选方案，这也为本案例患者提供着治疗信心！同时，也说明适当的基因检测能够为肿瘤患者，乃至极为罕见的肿瘤患者带来极大的治疗希望！

参考文献：

[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会.儿童颅咽管瘤诊疗规范(2021年版)[J].全科医学临床与教育 2021年19卷8期, 676-679页， 2021.DOI:10.13558/j.cnki.issn1672-3686.2021.008.002.

[2]Gan HW, Morillon P, Albanese A, Aquilina K, Chandler C, Chang YC, Drimtzias E, Farndon S, Jacques TS, Korbonits M, Kuczynski A, Limond J, Robinson L, Simmons I, Thomas N, Thomas S, Thorp N, Vargha-Khadem F, Warren D, Zebian B, Mallucci C, Spoudeas HA. National UK guidelines for the management of paediatric craniopharyngioma. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Sep;11(9):694-706. doi: 10.1016/S2213-8587(23)00162-6. Epub 2023 Aug 4. PMID: 37549682.

[3]中华医学会神经外科分会小儿神经外科学组. 颅咽管瘤诊治中国专家共识（2024）[J]. 中华医学杂志,2024,104(04)：251-261.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20231206-01302

[4]Fasano M, Della Corte CM, Caterino M, Pirozzi M, Rauso R, Troiani T, Martini G, Napolitano S, Morgillo F, Ciardiello F. Dramatic Therapeutic Response to Dabrafenib Plus Trametinib in BRAF V600E Mutated Papillary Craniopharyngiomas: A Case Report and Literature Review. Front Med (Lausanne). 2022 Jan 26;8:652005. doi: 10.3389/fmed.2021.652005. PMID: 35155453; PMCID: PMC8825802.

[5]Losa M, Mazza E, Pedone E, et al. Targeted therapy in BRAF mutated aggressive papillary craniopharyngioma: a case report and overview of the literature. Journal of Endocrinological Investigation. 2024 Nov;47(11):2835-2842. DOI: 10.1007/s40618-024-02382-7. PMID: 38696125.

[6]Brastianos PK, Twohy E, Geyer S, Gerstner ER, Kaufmann TJ, Tabrizi S, Kabat B, Thierauf J, Ruff MW, Bota DA, Reardon DA, Cohen AL, De La Fuente MI, Lesser GJ, Campian J, Agarwalla PK, Kumthekar P, Mann B, Vora S, Knopp M, Iafrate AJ, Curry WT Jr, Cahill DP, Shih HA, Brown PD, Santagata S, Barker FG 2nd, Galanis E. BRAF-MEK Inhibition in Newly Diagnosed Papillary Craniopharyngiomas. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):118-126. doi: 10.1056/NEJMoa2213329. PMID: 37437144; PMCID: PMC10464854.

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