编者按：结直肠癌（CRC）是消化系统中常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率不断上升，且呈现出年轻化的趋势，对人类健康和生命构成了严重威胁。而自从微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）被确认为结直肠癌免疫治疗的生物标志物以来，相关研究迅速推进，为结直肠癌治疗领域带来了革命性的进展。【医悦汇】特邀中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授作客对话大咖，就结直肠癌的诊疗现状及其在免疫治疗方面相关研究与最新进展进行梳理，以飨读者！

医悦汇：消化道系统肿瘤对国民健康构成了重大威胁。目前我国在消化道系统肿瘤的发病率和诊疗现状方面如何？我们面临哪些新的挑战和亟待解决的临床困惑？

周爱萍教授：结直肠癌无疑是我国面临的重大健康挑战之一。在全球范围内，其发病率和死亡率均位列第三。在我国，结直肠癌的发病率呈逐年上升之势，最新数据显示，其发病率已升至第二位，死亡率在所有肿瘤中位居第四。我国每年新增结直肠癌病例超过51万，死亡病例约24万，由这一数字也可见该疾病对人民健康和生命造成的严重威胁。

我们面临第一个挑战是我国的结直肠癌诊断分期偏晚。我国早期结直肠癌患者比例相对较低，Ⅲ期和Ⅳ期患者占比约50%左右。疾病的早期发现对于提高5年生存率至关重要。Ⅰ期结直肠癌，5年生存率和治愈率可达90%。而晚期患者的5年生存率则显著降低，Ⅲ期患者通过综合治疗后5年生存率大约在50%-60%，而Ⅳ期患者则仅有10%左右。

第二个挑战则是年轻患者的比例正在增加，我们在门诊中经常遇到30岁甚至20多岁的肠癌患者，这是一个我们必须重视的问题。

第三个挑战是肠癌筛查在我国的普及程度不高。肠癌筛查主要包括粪便和肠镜检查。肠镜检查准确性高，但因其带来的不适，许多居民对其有排斥感。粪便潜血检查简单无创，除了粪便潜血检测，我们还可利用粪便中的基因检测，包括甲基化检测，来筛查肠癌，目前也已经获得临床应用。外周血肿瘤标志物的筛查也有助于早期发现肠癌。这些检查方法虽然都简单无创，但最终还需要肠镜检查来证实。提高公众对筛查的意识，加强科普教育是必要的。

第四个挑战则是如何积极推动结直肠癌多学科诊疗规范的实施。肿瘤治疗已经不是“单打独斗”的时代，而是需要综合运用手术、药物治疗、靶向免疫治疗、放疗介入等等多种手段，才能更好提高患者的生存率。目前，虽然在一些大城市和发达地区，多学科规范化诊疗已得到较好推行，但由于经济条件和医疗水平的不均衡，许多地方仍需加强。

另外，肠癌治疗已取得了显著进步，晚期患者的生存期也得到了显著延长，如何减少抗肿瘤治疗对患者生活质量的影响，对我们提出了更高的要求，是我们亟待提高的问题。例如，低位直肠癌的传统治疗需要切除肛门并进行腹部造瘘，需随身携带粪袋，这对患者后续的生活质量和心理造成了重大影响。如今保留肛门的综合治疗策略已经应用而生，并取得了良好的效果。

医悦汇：在结直肠癌领域的免疫研究与发展方面，近年来取得了显著成果。您认为哪些研究成果具有里程碑意义，值得业界特别关注？

周爱萍教授：免疫治疗无疑是21世纪肿瘤治疗领域的最重要的突破。在结直肠癌领域，虽然免疫治疗已取得了显著进展，但并非所有类型的肠癌患者都能从中获益。

在结直肠癌中，最能从免疫治疗中受益的亚型是dMMR（错配修复缺陷）或微卫星不稳定（MSI-H）的肿瘤。这类特殊基因型的肿瘤无论发生在肠道还是其他部位，免疫治疗的疗效都相当显著。有更多的研究数据表明免疫治疗不仅能使晚期肿瘤患者获益，同样也适用于中早期可手术的患者在结直肠癌中。例如，在著名的研究之一KEYNOTE-177研究中，比较了帕博利珠单抗单药治疗与化疗加靶向在治疗晚期错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性（MSI-H）结直肠癌患者中的疗效，证实了在晚期不可手术的转移性结直肠癌中，单药免疫治疗就能获得显著优于传统的化疗加靶向治疗的疗效。

另一项备受瞩目的研究是CheckMate -8HW研究，这项研究探讨了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免疫疗法）在治疗晚期dMMR或MSI-H结直肠癌患者中的潜力。近期，该研究公布了令人鼓舞的结果，两年无进展生存率达到了72%。此外，一小部分患者因各种原因接受了手术切除残留病灶，其中约60%的切除病灶在病理上未发现癌细胞残留。这表明，即使是晚期、最初无法手术切除的dMMR或MSI-H结直肠癌患者，在免疫治疗后，也有相当一部分患者获得了治愈的机会。具体有多少比例的患者能够实现治愈，我们正期待两项大型研究的长期随访结果。

除了晚期患者，免疫治疗在dMMR和MSI-H患者中的作用也体现在可手术的患者。术前采用免疫治疗，可以获得极高的病理完全缓解率（PCR）。其中，NICHE系列研究（NICHE1、NICHE2、NICHE3）最为著名，NICHE1和NICHE2研究中，采用O药+Y药的双免疫疗法作为新辅助治疗，pCR率接近70%。在NICHE2研究中，三年无复发生存率达到了100%，预示着这些患者有极高的五年生存率或治愈率。

当然，国内也有许多免疫检查点抑制剂应用于这一领域。在dMMR或MSI-H肿瘤中，免疫治疗的另一个重要应用是为这些患者提供了避免手术的可能性。

极高的pCR率意味着治疗后没有癌细胞残留，这样的患者可以避免手术。这是一个非常重大的利好方向。因此，如何甄别pCR成了我们面临的重要科学问题。目前我们识别达到pCR的患者的手段还相对有限，但随着科学的发展，我们有望在未来实现这一目标。

值得注意的是，dMMR患者仅占结直肠癌患者的10-15%，大多数患者属于另一种亚型，即错配修复完整（pMMR）或微卫星稳定（MSS）结直肠癌。

对于这一类患者，单独免疫治疗的疗效甚微。然而，多个研究结果表明，免疫检查点抑制剂联合化疗在晚期患者中显示出了延长生存的积极信号。目前，一些大型III期研究正在进行中，以进一步验证在标准药物治疗基础上联合免疫检查点抑制剂是否能提高疗效。

对于可手术的局部晚期pMMR或MSS结直肠癌，免疫治疗与目前标准的放疗和化疗联合使用，可较大幅度提高pCR率。对于局部晚期pMMR或MSS直肠癌，标准治疗手段是术前同步放化疗联合化疗，pCR率在20%左右。在此基础上，如果再联合免疫治疗，可以显著提高PCR率，达到40-50%。这样的高PCR率带来了两个令人鼓舞的可能性：一是对于低位pMMR直肠癌患者，提高保肛的几率。二是进一步提高治愈率。

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