Hey guys，永久性合成填充剂，通常被称为生物聚合物和生物材料，是一种非生物相容性的同种异体材料，具有有据可查的不良反应。因此，暴露于异物并出现局部和全身表现、免疫谱变化以及根据Pachon量表评分和分类的放射学发现的患者可被视为患有异物诱导的人类佐剂性疾病。迄今为止，尚未进行任何研究来证明慢性肉芽肿反应的存在与生物聚合物继发的高钙血症之间的关联。Pachón等人主张及时管理无症状的生物聚合物携带者，通过改善与疾病自然进展相关的体征、症状和免疫标志物来潜在地改善预后。

本系列详细介绍了临床和组织病理学观察结果，深入了解了这些物质引起的不良反应。本研究旨在描述2020年至2023年在哥伦比亚波哥大的一家医疗机构接受生物聚合物整形手术的患者的临床、副临床和组织病理学特征。

材料和方法

设计和设置

2020年至2023年，在哥伦比亚波哥大的一家整形外科诊所进行了一项描述性观察病例系列。这项研究集中在20名患者身上，他们接受了使用细致的方法更安全和更安全（MASK）技术进行生物聚合物切除的开放手术，该技术还涉及用自体组织进行臀肌重建。

图1：病例1：臀肌组织异常。A、 脂肪和肌肉组织被生物聚合物浸润。B、 连续切片。蓝色箭头：含油性内容物的空洞病变。红色箭头：透明有光泽的油性物质。C、 苏木精和曙红（10×）：脂肪组织有巨细胞（黑色箭头）、异物（红色箭头）反应。D、 阿尔新蓝（10×）：脂肪和肌肉组织对异物（红色箭头）有炎症反应（黑色箭头），阴性。

参与者

数据来源于患者的临床病史，包括病理报告、实验室结果和诊断性磁共振成像（MRI）结果。

伦理考虑

本研究符合哥伦比亚卫生部1993年第8430号决议规定的伦理标准。诊所授予了进行这项研究的机构许可。所有患者均已知情同意使用其临床图像，并采取了必要的预防措施以确保匿名。

数据处理

主要研究者收集、处理和存储临床和副临床数据，以维护患者的机密性。采用定量方法分析数据，并对定性变量应用绝对和相对频率度量。

分析方法

使用Microsoft Excel 2016分析患者数据，包括生物聚合物存在的持续时间和相关临床表现。结果被系统地编目并以图形方式呈现。

组织病理学检查

组织在10%缓冲福尔马林中固定24小时，宏观描述，并在石蜡包埋前在组织处理器中进行固定、脱水和清除处理。使用切片机制备组织切片（3µm），用苏木精、伊红和阿尔新蓝染色，并在光学显微镜下检查。

图2: 病例3：臀肌组织异常。A、 图像显示了受生物聚合物影响的软组织。B、 苏木精和伊红（5×）脂肪和肌肉组织，伴有慢性炎症和异物型巨细胞（黑色箭头），与空洞区域相关（红色箭头）。C、 苏木精和伊红（40×）慢性炎症和异物型巨细胞（黑色箭头）。D、 CD68可见，泡沫组织细胞和巨细胞（10×）呈阳性表达（黑色箭头）。E、 脂肪组织呈现阿尔新蓝色（10×），伴有炎症反应（黑色箭头），异物染色阴性（红色箭头）。

结果

病例描述和组织病理学

临床和副临床发现

数据来自20名在生物聚合物去除手术后接受组织病理学检查的患者。临床病史记录显示了生物聚合物给药后的时间、使用的填充剂类型、阳性临床体征和症状，以及术前实验室检查和放射学结果。最常见的症状是乏力（90%）、乏力（85%）、肌痛（80%）、关节痛（80%”）和嗜睡（60%）。最常见的临床症状是变形（95%）、腹股沟腺病（55%）、组织坏死（25%）、瓷巩膜（20%）和厚皮病（15%）。

组织病理学观察

在30%的病例中，炎症反应部分影响了之前被评估为健康的组织。在病例15中，由于CD68阳性，最初怀疑为滑膜化生的囊性病变后来被确定为组织细胞衬里，从而否定了最初的假设。在所有病例中，一致发现具有细胞质空泡化的反应性脂肪细胞，这促使人们考虑脂肪肉瘤的鉴别诊断。根据病例3中观察到的局部侵袭性的临床、放射学和组织病理学指标，可能需要对位于12q15的小鼠双分钟2进行分子研究，也称为细胞周期蛋白依赖性激酶4突变。一名患者（病例20）记录了淋巴细胞炎症反应，经阿尔辛蓝染色阳性证实，表明存在酸性粘蛋白、蛋白多糖或透明质酸等同种异体物质。

图3: 病例15：臀肌组织异常。A、 脂肪和肌肉组织有空洞和油性物质。B、 淋巴组织细胞炎症和巨细胞反应组织切片10×（黑色箭头），异基因材料异物类型（红色箭头）。C、 Alcian Blue（10×）：脂肪和肌肉组织对异物（红色箭头）有炎症反应（黑色箭头），阴性。

亚临床数据

在目前的系列中，记录了6名术前高钙血症患者，术后第一个月症状缓解，全年持续呈阴性。同样，有9例术前乳酸脱氢酶（LDH）阳性病例被证实，其中2例在随访1个月时继续升高，但所有患者在1年时均为阴性。三名PTH升高的患者在1个月和1年的随访中均为阴性。

该系列报道了30%的患者高钙血症，40%的患者LDH水平升高，15%的患者甲状旁腺激素水平升高。（见图S2，其中列出了术前钙、PTH和LDH水平以及1个月和12个月的随访）。临床进展基于填充剂给药后的持续时间。

图S2

组织病理学发现

病例的组织样本显示，生物聚合物的性质可能与观察到的组织病理学变化有关（见图S3，显示了可吸收和永久性合成填充剂的组织病理学结果）。

图S3

在总共20例病例中，最重要的4例病例附有图像（图1-6），突出了受影响和未受影响组织之间的对比，以及生物聚合物暴露背景下的肉芽肿性炎症和异物反应。图S4显示了病例1：未受损的臀肌组织宏观发现。

图S4

图S5显示病例1：未受损的臀肌组织显微镜检查结果。

图S5

图S6显示了病例3：未受损的臀肌组织宏观发现。图S7显示了病例3：未受损的臀肌组织显微镜检查结果。图S8显示了病例15：未受损的臀肌组织。图S9显示病例15：同种异体材料浸润慢性炎症和异物型巨细胞炎症（10×）的肌肉和脂肪组织。图S10显示病例15：具有细胞质空泡化和不规则核的反应性脂肪细胞（10×）。

图S6

图S7

讨论

使用同种异体材料可能会导致细胞反应以及肉芽肿和抗原抗体反应，导致一系列症状，包括肌痛、关节痛、乏力、乏力、记忆力减退、口干、畏光、多动、腹胀、神经性疼痛、头痛和脱发。值得注意的是，这些症状是客观的，在之前的研究中已有报道。在某些情况下，还可能出现更严重的症状，如意识丧失或痴呆症的神经表现。

Pachón等人之前的研究中，描述了与生物聚合物相关的ASIA综合征之间的相关性，以及用开放式MASK技术手术切除材料的患者的临床和免疫表现。此外，2022年，发表了生物聚合物引起的人类佐剂性疾病的严重程度量表，证明了体征和症状的敏感性、特异性和预测值，以指导携带异物和生物聚合物的患者的诊断方法。还发现了宏观组织病理学发现，并将其描述为浅棕色脂肪组织。在连续切片中，可以观察到透明和油性物质。组织切片显示纤维肌肉和脂肪组织，以及淋巴组织细胞炎性浸润。许多异物型巨细胞含有透明物质，产生细胞质内液泡并移位细胞核。在使用致痛物质的患者中，观察到异物型炎症反应，伴有不同程度的淋巴组织细胞炎症。炎症的严重程度可能与接触某种物质的持续时间有关。

图S8

图S9

之前的研究已经检查了永久性合成填充剂，通常称为生物聚合物。Pachón等人发表了一个严重程度量表，该量表考虑了局部和全身临床标准、放射学标准和免疫学标准。研究发现，LDH阳性水平与生物聚合物引起的严重疾病之间存在相关性。比值比为4.1，95%置信区间为1.94-8.92，并建立了疾病严重程度的标准。因此，建议在手术前患者出现严重症状时，如血清钙水平变化，或当外科医生观察到一致性变化的肿块以及空洞和粘液物质含量存在时，将手术期间从生物聚合物植入患者身上提取的标本样本送往实验室，这表明存在化生或发育不良。同样，科学文献记录了甲状旁腺激素、LDH、癌胚抗原、抗甲状腺过氧化物酶抗体、碱性磷酸酶骨分数或糖化血红蛋白水平升高的频率。因此，建议在进一步研究时考虑这些因素，重点评估测量时的诊断和预后准确性。

文献表明，在严重化生、发育不良或疑似肿瘤的情况下，苏木精-伊红染色中出现淋巴细胞炎症反应的患者对化疗反应更好。此外，在嗜钙物质中嗜碱性表达阳性的个体中，可能怀疑存在可吸收的合成填充物质，如透明质酸或聚双旋乳酸，或某些类型的粘多糖。这种关联已被描述为良性病理，如黏液囊肿，以及恶性病理，如腺癌或粘液瘤。然而，在本系列中，病例20的病理对这些类型的产物和恶性肿瘤呈阴性。

在手术前，从患者病史中记录的病史中获取全面的信息至关重要。这使得病理学家能够进行充分的临床病理检查，并在没有炎症反应的情况下区分被合成材料破坏的反应性脂肪细胞和成脂细胞，以及区分物质应用史和无物质应用史。

图S10

本研究记录了20名患者中的6名患者术前血清钙升高。这种升高可能与永久性合成填充材料（生物聚合物）的暴露有关，该材料会在肾外产生1,25-羟基维生素D3。文献描述了与肉芽肿性疾病相关的高钙血症等情况，其中结节病或结核病最为常见。13-15这些情况与生物聚合物观察到的IV型超敏反应有相似之处，这与维生素D受体和α1羟化酶的过表达有关。这种酶活性导致骨化三醇的过量产生，从而增加肠道对膳食钙的吸收。这反过来又导致破骨细胞活性和骨重吸收增加，导致钙水平升高。

98%的钙以羟基磷灰石的形式存在于骨骼中，而只有1%存在于细胞外液中。血清钙浓度受降钙素或甲状旁腺激素等激素的调节，而降钙素和甲状旁腺激素又受磷和镁的调节。尽管高钙血症的全身影响通常需要每分升超过12毫克的水平，但一些症状仍可能在较低水平出现。这些症状包括乏力、乏力、易怒、精神病、抑郁、虚弱和认知改变。Pachón等人先前将这些症状与生物聚合物的给药联系起来。

图4：病例20。A、 肉眼可见白色区域和囊性病变。B、 苏木精和曙红（10×）：肌肉和脂肪组织被与慢性炎症反应相关的折射物质（红色箭头）浸润（黑色箭头）。C、 Alcian blue（10×）：在异基因物质中呈阳性表达。

动脉高压是一种常见的发现，伴随着便秘、腹痛和多尿等症状。本系列描述了甲状旁腺功能亢进症、肾结石、骨质疏松症引起的骨折、骨畸形和结膜炎。在永久性合成填充物中，通过识别肉芽肿内巨噬细胞升高1,25-羟基维生素D3，可以客观地测量肉芽肿状况。因此，早于高钙血症评估高钙尿症非常重要。这是因为血清钙是由甲状旁腺激素调节的，尽管在肉芽肿形成时，1,25-二羟维生素D的间接产生是由巨噬细胞活动介导的。佐剂的吞噬作用越大，1,25-二羟基维生素D的量就越大。然后，它被输送到血清中，在那里刺激胃水平的钙结合蛋白的活性。这反过来又有利于α1羟化酶的产生，它对肾脏有直接影响，导致钙排泄（高钙尿症）和远端和收集小管中的钙再吸收（高钙血症）。

众所周知，这些患者不能从透明质酸酶、胶原酶、裂解酶或脂肪酶等重组酶的治疗中受益；它们只受益于开放式生物聚合物去除，作为专家，作者推荐MASK技术，见图5。药物治疗应从血管内容量补充开始，应通过测量给药和排除的液体数量以及肾脏钙排泄量来量化。必须考虑ASA利尿剂，如呋塞米，但要小心低钾血症和继发性低镁血症。21,22在严重的情况下，可以评估补充药物措施，如皮质类固醇（口服泼尼松龙20-40mg/天，持续5-7天）、酮康唑或英夫利昔单抗，以抑制α1-羟化酶的作用。

图5：A、 MASK技术的术前结果。B、 MASK技术的术后结果

慢性肉芽肿性疾病的组织病理学相关性使我们能够理解和解释与我们患者系列的局部和全身症状相关的病理生理方面。然而，本文的组织病理学描述旨在确定生物聚合物患者的常见组织学现象，如淋巴组织细胞炎性浸润伴异物型巨细胞。此外，有人怀疑存在化生过程，需要在接触永久性合成填充剂的不同患者标本中进行进一步研究。在此背景下，对所有携带免疫标志物改变、高钙血症、LDH（+）或甲状旁腺素水平升高的同种异体物质的患者进行组织病理学研究非常重要。本研究应考虑间充质肿瘤的鉴别诊断，如脂肪肉瘤和肉芽肿性疾病，并理解这种物质及其相关炎症的存在并不排除它们。

另一种可能的诊断是结节病。因此，临床实践应包括寻找肺部、淋巴结、眼部、肝脏、心脏、骨骼、中枢神经系统和皮肤受累。Pachón等人先前对使用术前和术后癌胚抗原监测生物聚合物患者进行了研究。在所研究的190名患者中，有两名患者发现呈正相关，这可能与高钙血症和结节病样临床特征有关。虽然不可能完全去除永久性合成填充剂，但尽可能多地去除它们可以提高生活质量。手术后一年，术后症状有所改善，术前和术后受影响区域的简单核磁共振检查，以及术后一年的检查，都证明了这一点。请参考图6。

图6：骨盆MRI。A，对该系列中的15名患者进行了骨盆术前核MRI检查。表现为暴风雪征和臀大肌筋膜浸润。B、 在使用MASK技术开放式取出生物聚合物后，对骨盆进行了术后核MRI检查。结果表明，永久性合成填充剂显著减少。

结论

研究表明，40%的病例LDH呈阳性，30%的病例高钙血症，15%的病例甲状旁腺激素水平升高。此外，观察到伴有巨细胞异物反应的慢性炎症反应。高钙血症可能与过量的可吸收和永久性合成填充剂（生物聚合物）以及肉芽肿组织病理学形成产生的免疫活性有关。因此，从病理生理学的角度考虑这一发现非常重要。嗜蓝物质中的嗜碱性阳性表达通常存在于使用透明质酸或D-聚乳酸等可吸收合成填充剂的患者中。

生物聚合物和LDH水平升高的患者术前血清钙水平升高。此外，组织病理学分析揭示了多核巨细胞、大量淋巴组织细胞浸润和含有透明物质的巨细胞与细胞质内空泡（永久性合成填充物）之间的关联。目前，没有确凿的证据支持手术前对血清钙和甲状旁腺激素水平的常规要求。然而，在这个病例系列中，一些患者在接受手术前水平升高。因此，需要在这一领域进行进一步的研究来改进这一证据。如果标记物和LDH呈阳性，应在手术中收集样本进行组织病理学研究，以确定与组织学严重程度相关的变化，如化生或发育不良。这可能是异物（生物聚合物）诱导的人类佐剂性疾病自然史中的最终发现。

参考文献

1. Pachón Suarez JE, Tello VZR, Cifuentes RCR, Cuadros AMP, Salazar MC. Biopolymers: Histopathologic Case Series of Patients with Permanent Synthetic Fillers Presenting Chronic Granulomatous Reaction and Hypercalcemia. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2024 Oct 15;12(10):e6159. doi: 10.1097/GOX.0000000000006159. PMID: 39410973; PMCID: PMC11479478.

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