亮点

1、脂肪组织中的iNKT细胞能够产生免疫相关细胞因子，改善肥胖引发的炎症。

2、活化的iNKT细胞通过控制脂肪炎症进展，恢复肥胖小鼠的血糖，缓解胰岛素抵抗。

3、iNKT细胞以IFNγ依赖方式抑制脂肪组织炎症，从而“逆转”糖尿病。

2型糖尿病(T2DM)是以胰岛素抵抗引起血糖升高为主要特点的内分泌系统疾病。我国的成人糖尿病患病率居世界首位，其中约有41%的糖尿病患者为超重人群，24.3%的糖尿病患者为肥胖人群。肥胖诱导的胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的主要风险因素，许多研究表明脂肪组织炎症与局部和系统性胰岛素抵抗的发生有关。 恒定自然杀伤T（iNKT）细胞是一种先天性T淋巴细胞，高度富集于内脏脂肪组织，占所有脂肪组织驻留T细胞的10-30%。iNKT细胞能够利用T细胞受体 (TCR) 在抗原递呈分子CD1d的协助下识别脂质抗原α-半乳糖酰甘油酰胺（αGalCer），随后，被激活的脂肪iNKT细胞可促进体重减轻并逆转肥胖症的代谢紊乱，具有改善糖尿病的潜能。 近期，一项题为Distinct iNKT cell populations use IFNγ or ER stress-induced IL-10 to control adipose tissue homeostasis的研究表明，iNKT细胞疗法能够产生免疫相关因子缓解脂肪组织炎症，从而恢复肥胖小鼠的血糖，改善胰岛素抵抗，达到“逆转”糖尿病的效果。

已有研究表明，脂肪的iNKT细胞缺乏早幼粒细胞白血病锌指（PLZF）转录因子的表达，这有别于其他器官的iNKT细胞。PLZF的表达对于iNKT细胞的发育至关重要。研究人员假设，iNKT细胞可能会以PLZF阳性状态进入脂肪组织，随后随着时间的推移下调PLZF表达。果不其然，他们发现脂肪里的iNKT细胞并非来自PLZF阴性的前体，暴露于脂肪微环境驱动了iNKT细胞PLZF的下调，使其从阳性“转为”阴性。

脂肪组织iNKT细胞随着“年龄”的增长而失去PLZF表达

有趣的是，PLZF表达“异质性”由iNKT 细胞中的NK1.1群体所决定的。NK1.1在大多数外周iNKT细胞中表达，脂肪组织中尤甚。进一步研究发现，脂肪中的NK1.1能够产生细胞因子IL-4、IL-13、IL-2和IL-17，从而改善肥胖引发的炎症。

NK1.1产生保护性细胞因子

众所周知，调节性因子IL-4、IL-13等能够预防肥胖期间的代谢疾病，如2型糖尿病等。那么，这是否意味着脂肪组织内的NK1.1是缓解糖尿病的关键呢？ 通过构建iNKT细胞缺陷的肥胖小鼠，他们惊喜的发现，过表达NK1.1细胞可恢复肥胖小鼠的血糖，缓解胰岛素抵抗，并促使脂肪组织中巨噬细胞浸润，极大的缩减脂肪细胞体积。这说明，NK1.1型iNKT细胞通过控制脂肪组织炎症“逆转”高血糖。

小鼠的血糖和葡糖糖耐量

此外，NK1.1细胞还被检测到产生IFNγ的活性。iNKT细胞是脂肪组织中IFNγ的主要来源，占组织中所有IFNγ感受态细胞的20%。为了明确IFNγ是否调节脂肪组织中炎症并影响胰岛素抵抗，研究人员构建了IFNγ敲除小鼠。 令人意外的是，IFNγ敲除小鼠的脂肪组织显著扩张，促炎型巨噬细胞含量增多，而抑炎型巨噬细胞减少，这表明敲除小鼠的脂肪组织炎症加剧。此外，研究人员还对小鼠的代谢状态进行了研究，发现与野生型小鼠相比，IFNγ敲除小鼠的空腹血糖增加 25%，葡萄糖耐受能力受损。说明在缺乏IFNγ信号传导的情况下，小鼠会出现更严重的脂肪累积、脂肪炎症和随之而来的胰岛素抵抗。

脂肪组织iNKT细胞产生的IFNγ改善胰岛素抵抗

最后，研究人员用αGalCer在体内特异性激活小鼠的iNKT细胞，发现脂肪NK细胞的百分比显着增加，而IFNγ阻断剂能阻碍这一效果。此外，iNKT细胞活化显著增强NK细胞的细胞毒性能力，颗粒酶B的表达增加了五倍，而阻断 IFNγ可完全消除这种现象。因此，研究人员得出结论——iNKT 细胞以IFNγ依赖方式抑制脂肪组织炎症，改善血糖和胰岛素抵抗。

iNKT细胞来源的IFNγ允许NK细胞具有细胞毒性

这么看来，iNKT细胞竟能通过改善炎症调节血糖，缓解“糖人”甜蜜的烦恼。相信随着医疗技术的深入，iNKT细胞疗法必能揭开降糖时代新的篇章！

 

来源：

微信公众号: 基因启明

参考文献：

LaMarche NM, Kane H, Kohlgruber AC, Dong H, Lynch L, Brenner MB. Distinct iNKT Cell Populations Use IFNγ or ER Stress-Induced IL-10 to Control Adipose Tissue Homeostasis. Cell Metab. 2020 Aug 4;32(2):243-258.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2020.05.017. Epub 2020 Jun 8. PMID: 32516575; PMCID: PMC8234787.

Tags： iNKT细胞通过分泌IFNγ抑制脂肪组织炎症，恢复肥胖个体血糖，缓解胰岛素抵抗！