替尔泊肽是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其用于至少罹患一种体重相关疾病的肥胖或超重成人的长期体重管理以及2型糖尿病治疗。Tirzepatide已在美国被批准用于治疗2型糖尿病和超重或肥胖患者的体重管理，先前的研究表明，该药物可减轻12%~21%的体重。

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行。Milton Packer教授在16日的最新科学（Late-Breaking Science）专场公布了SUMMIT研究的结果，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）同步在线发表了该研究。

SUMMIT是一项国际多中心、双盲、平行、随机对照的III期研究，旨在探究与安慰剂相比，替尔泊肽在肥胖合并HFpEF成人患者中的安全性和有效性。患者合并/不合并2型糖尿病，且伴有以下三种高危特征：①6分钟步行距离（6MWT）100 m-425 m；②堪萨斯城心肌病患者生活质量量表（KCCQ）评分≤80分；③估算肾小球滤过率（eGFR）<70 ml/min/1.73m²。

SUMMIT试验在包括中国在内的全球9个国家129家医学中心，共纳入符合要求的731名患者（平均年龄65.2岁；53.8%为女性），随机接受安慰剂（367名）或替尔泊肽治疗（364名）。替尔泊肽的起始给药剂量为2.5 mg/w（皮下注射，每周一次），并根据患者的耐受情况逐渐增加至最大剂量15mg/w。

图1 研究设计

本试验拟定了为期52周的双盲治疗阶段，并进行为期3年的随访。

研究的主要终点为双终点

• 被判定为心血管原因死亡或心力衰竭恶化（在首次事件发生时间分析中评估）事件发生率；

• 堪萨斯城心肌病问卷临床总分（KCCQ-CSS；分数范围从0到100，分数越高表示生活质量越好）中从基线到52周的变化。

研究结果

研究纳入包括9个国家/地区的713例心力衰竭患者，射血分数≥50%，体质指数（BMI）≥30 kg/m2。患者按1：1随机分配至Tirzepatide组或安慰剂组，接受Tirzepatide（最多15 mg，皮下注射，每周1次）或安慰剂，至少52周。共有364例患者被分配到Tirzepatide组，367例患者被分配到安慰剂组；中位随访时间为104周。两组患者的基线特征相似，平均左室射血分数（LVEF）为61%，体重指数（BMI）为38 kg/m²，47%的患者在过去12个月内出现了失代偿性心衰，高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平显著升高 (5.8 mg/dL)。

主要终点显示，替尔泊肽组有36例患者（9.9%）和安慰剂组有56名患者（15.3%）死于心血管原因或发生心力衰竭恶化[风险比（HR）：0.62；95%置信区间（CI）：0.41~0.95；P=0.026]。Tirzepatide组有29例患者（8.0%）发生心力衰竭恶化，安慰剂组有52例患者（14.2%）发生心力衰竭恶化（HR：0.54；95%CI：0.3~0.85）。心血管原因死亡事件在Tirzepatide组和安慰剂组中分别有8例患者（2.2%）和5例患者（1.4%）（HR：1.58；95%CI：0.52~4.83），差异不显著。

52周时，Tirzepatide组KCCQ-CSS的平均变化（±SD） 为19.5±1.2，而安慰剂组为12.7±1.3（组间差异：6.9；95%CI：3.3~10.6；P<0.001）。导致试验药物停药的不良事件（主要是胃肠道）发生在 Tirzepatide 组的 23 例患者 （6.3%） 和安慰剂组的 5 例患者 （1.4%） 中。

图2 研究的主要终点事件结果

在52周时，替尔泊肽组平均BMI降低幅度高11.9%，平均6MWT距离多18.3 m（P<0.001）。此外，与安慰剂组相比，替尔泊肽组患者的hs-CRP水平降低更为显著（5.9% vs 38.8%，P < 0.001）。

与安慰剂相比，替尔泊肽治疗导致心血管原因导致复合死亡或心力衰竭恶化的风险降低，并改善了合并肥胖的射血分数保留的心力衰竭患者的健康状况。

研究结论

SUMMIT试验是首项在肥胖合并HFpEF患者中开展的以心血管死亡和心衰恶化为主要终点的试验。研究证实，替尔泊肽不仅可降低心血管原因死亡或心衰恶化的复合事件终点发生率，还可显著提升患者的生活质量。

另外，针对替尔泊肽SUMMIT试验二次分析还显示，替尔泊肽可改善肥胖合并HFpEF患者的心肾终末器官损伤。在731名II-IV级心衰，并在基线和52周时，获取了所有患者的血压、人体测量学数据、估算的血浆容量（PV）和血液样本，以评估指示心肾功能的生物标志物状况。与安慰剂相比，替尔泊肽可显著降低患者的收缩压（24周时估计的治疗差异[ETD]为-6 mmHg，95% CI：-8至-4，p<0.001；52周时ETD=-5 mmHg，95%CI：-7至-3，p<0.001）和肺静脉压（52周时，ETD=-0.32 L，95%CI：-0.36至-0.27，p<0.001）。与对照组相比，替尔泊肽组的这些变化与52周时eGFR的增加（ETD=1.85 ml/min/1.73m²，95%CI：0.19-3.51，p=0.029），微量白蛋白尿的减少（24周时，ETD =-25.0%，95%CI：-36至-13，p<0.001；52周时，ETD =-15%，95%CI：-28至0.1，p=0.051），肌钙蛋白T的减少（24周时，ETD = -9.8% [95%CI：-16.0至-3.3]，p=0.004；52周时，ETD =-10.4%[95%CI：-16.7至-3.6]，p=0.003）相关。

另外，替尔泊肽对HFpEF患者临床和症状负担的影响方面也取得相似的结果。在随机分组时，患者的平均BMI为38 kg/m²，健康状况（平均KCCQ-CSS=54分）较差，运动能力受限（平均6MWD 303 m），约一半患者在过去12个月内HFE恶化。研究显示，替尔泊肽组患者（1.63, 95% CI: 0.73, 3.67; p=0.004）的胜率明显更优，较安慰剂组患者高63%。在HFE、KCCQ和6 MWD等级方面，替尔泊肽组患者的胜率更高。替尔泊肽组患者的NYHA分级（OR=2.28；95%CI：1.53-3.40，p<0.001）改善也更为明显。

研究评论

Milton Packer教授说，“SUMMIT研究是第一个在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者中以主要心力衰竭结局为主要预定终点的试验，因此也是第一个证明药物可以改变HFpEF合并肥胖患者疾病临床轨迹的研究“。

Jennifer Ho博士在AHA新闻发布会上指出，”SUMMIT研究确实是一项改变实践的研究，奠定了该疗法在肥胖合并HFpEF治疗中的基石地位。“

原始出处：

[1]AHA 官网

[2]Michael O'Riordan. SUMMIT: Tirzepatide a ‘Huge Win’ for HFpEF Patients With Obesity-HF specialists agree these drugs will be key tools in fighting the obesity-related HFpEF epidemic. Hurdles and questions remain. TCTMD.NOVEMBER 16, 2024

[3]Kramer, C, Borlaug, B, Zile, M. et al. Tirzepatide Reduces LV Mass and Paracardiac Adipose Tissue in Obesity-Related Heart Failure: SUMMIT CMR Substudy. JACC. null2024, 0 (0) .https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.11.001

[4]Packer M, Zile MR, Kramer CM, Baum SJ, Litwin SE, Menon V, Ge J, Weerakkody GJ, Ou Y, Bunck MC, Hurt KC, Murakami M, Borlaug BA; SUMMIT Trial Study Group. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2024 Nov 16. doi: 10.1056/NEJMoa2410027

Tags： NEJM：替尔泊肽可减少肥胖HFpEF患者的心力衰竭事件（SUMMIT研究）