自发性脑出血（ICH）是最严重、治疗手段最少的卒中类型，导致三分之二的患者死亡或者致残，每年大约340万人的生命健康因此受到威胁，给社会和家庭造成严重负担，急需研发有效药物改善患者结局。CHAIN研究旨在评估中药中风醒脑方（红参、三七、川芎、大黄）与安慰剂治疗相比，能否改善急性脑出血患者的功能预后。中风醒脑液是源于国医大师陈绍宏教授验方制成的中药复方制剂，临床用于急性脑出血超过20年。

2024年11月13日，国际著名医学期刊The Lancet（《柳叶刀》）发表首个中草药多中心临床研究，该研究由广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院）郭建文团队、复旦大学宋莉莉和Craig Anderson团队联合完成，题为《Traditional Chinese medicineFYTF-919(Zhongfeng Xingnao oral prescription)for the treatment of acute intracerebral haemorrhage: a multicentre，randomised，placebo-controlled，double-blind, clinical trial。（中医药FYTF-919治疗急性脑出血：一项多中心随机、安慰剂对照的双盲临床研究）》。该研究是《柳叶刀》杂志自1823年创刊200年来，首次刊登中草药多中心临床研究，具有里程碑式意义。

中成药FYTF-919（中风醒脑口服液）治疗急性脑出血：一项多中心随机、安慰剂对照的双盲临床研究

图1 论文首页

研究方法

该研究在中国的26家医院开展了一项实用的、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。该试验招募了年龄在18岁及以上的成人患者，这些患者被诊断为自发性脑出血（通过脑成像技术确认），并在出现症状后的48小时内（或最后一次被观察到的时间点），根据国家卫生研究院中风量表评分至少为8分或格拉斯哥昏迷量表评分在7至14分之间，表明中度至重度神经损伤。通过基于互联网的中央随机化系统，按照省级医院位置、神经损伤的严重程度以及脑血肿的位置进行分层，以1:1的比例随机分配患者。使用区块分组方法，根据医院地理位置、神经损伤严重程度和脑内出血位置进行分层。

试验药物FYTF-919和安慰剂在外观、气味、味道及其他方面保持一致性，以确保双盲性。参与者被随机分配接受33毫升（或25毫升通过鼻胃管）口服FYTF-919液体或匹配的安慰剂，每8小时一次（或每6小时一次通过鼻胃管），持续24小时，为期28天。

FYTF-919（中风醒脑口服液）源于国医大师陈绍宏教授验方制成的中药复方制剂，临床用于急性脑出血超过20年，由成都中医药大学开发，该院（陈绍宏教授）拥有2005年的发明专利（中国专利ZLO 18 023262.0）。主要由人参、大黄、三七和川芎组成，以山梨酸和聚山梨酯80为辅料，制备为棕黄色液体，装在100mL小瓶中。给药的剂量和方法取决于患者的意识水平和吞咽能力。

主要疗效结果是基于90天时的效用加权改良Rankin量表评分（七级量表，范围从0[无症状]至6[死亡]，效用权重分别为0.97、0.88、0.74、0.55、0.20、-0.19和0.00，对应七个等级，分数越高表示结果越好）。分析采用一般线性模型调整基线因素。进行了多项调整和敏感性分析，并在意向治疗人群中进行了初步分析评估。

次要疗效结果指标包括改良Rankin量表（mRS）：在28天、90天和180天评估，用于衡量患者的残疾程度。mRS的二分法分析：将mRS评分4至6（残疾或死亡）与0至3（独立）进行对比。国家卫生研究院卒中量表（NIHSS）：在24小时和7天评估，用于衡量神经功能缺损的程度。死亡：在90天内的死亡情况等。

图2 流程图

研究结果

在2021年11月24日至2023年12月28日的研究期间，共有9000名患者参与。其中，1648名患者被随机分为治疗组，具体而言，817名患者被纳入FYTF-919组，831名患者被纳入安慰剂组。在开始治疗前，FYTF-919组有2名患者和安慰剂组有5名患者撤回了同意，因此，最终有1641名参与者的数据可用于主要结果分析，其中FYTF-919组有815名，安慰剂组有826名。在研究过程中，有1242名（75.7%）参与者至少消耗了80%的研究药物，而994名（60.6%）参与者在28天内完成了全部药物的消耗。

主要结果：在90天时，FYTF-919组和安慰剂组的uwmRS评分均值为0.44，差异为0.01（95% CI -0.02至0.04；p=0.63），表明两组之间没有显著差异。调整后的分析和PP分析（per-protocol analysis）也显示了一致的结果。

图 2 意向治疗人群中治疗组 90 天时改良 Rankin 量表评分的原始分布 

该图显示了 90 天时修改后的 Rankin 量表分数的原始分布。修改后的 Rankin 量表的分数范围为 0 到 6。0 = 无症状。1 = 没有临床显着残疾的症状。2 = 轻度残疾，3 = 中度残疾，4 = 中度严重残疾，5 = 严重残疾，6 = 死亡。在对现有数据的调整分析中，与安慰剂组相比，FYTF-919 组不良结局的常见比值比为 0·99（95% CI 0·84 至 1·18;p=0·94）。

图3 亚组分析结果

图4 疗效及安全性结果

在预先设定的血肿体积和位置的亚组中，对主要结果的治疗效应存在显著的异质性（图3）。

然而，在180天时，除了血肿位置对治疗效果的影响外，在使用这些亚组的三分位数分类和90天及180天的手术使用上的事后分析中，治疗效果的异质性并不显著。

此外，严重不良事件的发生率在两组间未见显著性差异。

结论：

总之，本研究表明，在症状出现后48小时内导致中度至重度神经功能障碍的原发性脑出血患者中，使用中成药口服液FYTF-919对效用加权改良Rankin评分或任何其他临床结果没有影响。这项随机对照试验为评估中国和世界上其他补充和替代药物使用增加的中草药化合物治疗急性中风提供了一个范例。

论文的共同第一作者兼通讯作者为广东省中医院郭建文。共同第一作者为广州中医药大学博士生武曼丽、王豆，澳大利亚乔治全球健康研究院陈晓英、赵洋。资深作者包括沈阳市第二中医医院唐广海、临沂市人民医院车峰远、聊城市第二人民医院夏章勇、赣州市人民医院蒋秋华、眉山市中医医院石柳、邵阳学院附属第一医院田松、成都中医药大学附属医院卢云，共同通讯作者为复旦大学的Craig Anderson教授和宋莉莉教授。

今年5月，《中国中药杂志》发表的一项大鼠实验提示，中风醒脑液可以通过抑制神经元的氧化应激反应，减少铁死亡的发生，进而促进脑出血损伤的恢复。2023年，成都中医药大学临床学院的一篇硕士学位论文，也与此次《柳叶刀》研究呈相反结果。这项研究同样采取了随机双盲对照，纳入了西南地区8家单位101例患者，显示经中风醒脑液治疗后，患者的mRS评分、NIHSS 评分、致残率、自理能力等方面均有改善。这也表明，一些小规模研究存在巨大的偏倚，研究结果的可信度是比较低的。大型的随机对照试验对药物的疗效的证实是十分重要的。

另外，此前认为“中风醒脑口服液”在临床上有很好的治疗效果，这仅限于临床的观察，并不是实际的效果，这也反映临床上很多经验性用药，都需要通过循证医学理论证实。

郭建文

教授，主任中医师，博士研究生导师，广东省中医院副院长，脑血管病中心主任医师，首届青年岐黄学者。省部共建中医湿证国家重点实验室办公室主任，中医证候国家重点实验室学术带头人，广州中医药大学中西医结合脑病学学科带头人，《脑与认知交叉学科》培育学科负责人，第三批国家中医优才。同济大学“中医大师班”首届高级访问学者，师从颜德馨、邓铁涛、朱良春、张琪、周仲瑛、路志正、陈绍宏等国医大师。目前主持2030国家科技重大专项、国家自然科学基金、横琴实验室培植项目等。中医药治疗脑出血全国多中心研究(CHAIN)首席科学家。授权专利2项，发表论文100篇，省部级科技奖励4项，主持及参与制定指南、共识5部，主编/副主编及参编论著9部。

 

Craig Anderson

 

澳大利亚健康和医学科学院院士、世界卒中组织候任主席、复旦大学类脑智能科学与技术研究院特聘教授，复旦大学类脑院国际临床试验与转化医学中心主任。目前担任脑血管病（Cerebrovascular Diseases）主编，国际卒中杂志（International Journal of Stroke）副主编，神经病学年鉴（Annals of Neurology）副主编。克雷格·安德森教授是卒中的血压管理研究领域的先驱，曾取得过多项重大突破，例如急性脑出血的早期强化降压研究（INTERACT和INTERACT2），改变了全球的临床指南。领导了多项国际多中心大型临床研究，共发表了700多篇论文，其中以通讯作者发表NJEM和Lancet 论文超过10篇，目前的H指数为107，入选美国斯坦福大学全球前2%顶尖科学家。

宋莉莉

复旦大学类脑智能科学与技术研究院特聘研究员，博士生导师。复旦类脑院国际临床试验与转化医学中心执行主任。作为主要研究者或者项目负责人启动和管理了INTERACT3，INTERACT4，ENCHANTED2/MT， CHAIN， LATE-MT等多项全球性大型临床研究项目。在国际期刊上发表了70余篇相关论文，包括以通讯或第一作者（含共同）发表了1篇NEJM和3篇Lancet。研究成果连续两年被评为中国年度最重要医学进展（2022，2023年度）。是Lancet，JAMA，Lancet Neurology，Stroke，International Journal of Stroke等杂志的特邀审稿人，受邀为JAMA, Lancet Neurology, JAMA Neurology, Stroke等高影响力杂志撰写综述或述评。2012-2013年在悉尼大学做访问学者，2018年被世界心脏联盟遴选为世界新锐领袖。

原文链接： 

https://www-thelancet-com.webvpn.sjlib.cn/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02261-X/fulltext 

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