摘要

目的　应用超声造影（CEUS）对大动脉炎（TA）患者的颈动脉管壁增强程度进行半定量分级，探讨常规颈动脉超声联合CEUS评估TA活动性的价值。方法　根据美国风湿病协会分类标准纳入59例TA患者，根据美国国立研究院评分确定临床活动期及非活动期，根据CEUS增强等级分为3组，分析CEUS等级及常规超声参数与疾病临床活动性参数的相关性，同时探讨对疾病临床活动的预测价值。结果　（1） 颈动脉 CEUS 增强等级、管壁厚度及血管外径与NIH评分、红细胞沉降率、C反应蛋白均呈正相关，其中CEUS增强等级相关性最高（r值分别为0.438、0.560、0.471，P<0.01）。（2）CEUS≥2级及CEUS 3级预测疾病临床活动的工作者受试特征曲线下面积（AUC）分别为0.782和0.725（P<0.001），敏感度分别为77%和53%，特异度分别为80%和92%。（3）管壁厚度≥1.95 mm联合CEUS≥2级预测疾病临床活动的AUC为0.804（P<0.001），敏感度为80%，特异度为81%，优于与单独使用管壁厚度的预测效能（Z=2.535，P=0.011）。结论　TA患者颈动脉CEUS增强等级及管壁厚度与疾病临床活动性显著相关，管壁厚度结合CEUS增强等级可有效评估TA的临床活动性。

大动脉炎（Takayasu arteritis，TA）是一种少见的慢性非特异性肉芽肿性炎，患病率约为1.1人/百万人~40人/百万人，可导致血管狭窄、闭塞、扩张甚至动脉瘤的形成。红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是评估血管炎症活动性的传统实验室指标，然而二者存在较高假阳性和假阴性率 ，这使得TA活动性的准确评估十分困难。血管超声是TA患者的首选检查方法，常规血管超声可显示管壁厚度、管腔狭窄程度及血流动力学变化，超声造影（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）可通过增厚动脉管壁增强程度反映炎症活动程度，但超声参数对临床活动性评估的准确性尚不确定。本研究应用CEUS对TA患者的颈动脉管壁增强程度进行半定量分级，探讨常规颈动脉超声联合CEUS在评估TA活动性中的价值。

1 资料与方法

1.1  研究对象

纳入2018年1月—2022年6月就诊于中国医科大学附属第一医院并确诊为TA的59例患者。纳入标准：患者符合2022年美国风湿病学会TA分类标准。排除标准：（1）TA未累及颈动脉；（2）超声造影禁忌证患者，例如对声学造影剂过敏的患者；（3）外周静脉通路建立失败者；（4）CEUS图像显示欠佳，难以进行颈动脉管壁增强程度分级者。

1.2  数据采集

1.2.1  一般临床与生化资料

记录患者性别、年龄、身高及体质量，计算体重指数（body mass index，BMI），记录患者临床症状、体格检查结果，记录血压较高一侧的上肢平均动脉压（mean blood pressure，MBP）；记录患者入院后ESR、CRP、激素及免疫抑制剂使用情况。根据收集的临床资料及实验室检查记录参考1994年美国国立卫生研究院（National Institution of Health，NIH）评分，确定TA患者临床活动性：（1）出现全身症状；（2）ESR升高；（3）受累血管缺血与炎症表现；（4）典型血管造影表现。以上项目新出现或在原有基础上加重，则加1分，累计得分≥2分，判断为患者处于临床活动期；得分<2分，判断为患者处于临床非活动期。

1.2.2  颈动脉常规超声及CEUS检查

采用东芝Apli0500超声诊断仪，705BX探头，探头频率3~11 MHz。选取颈总动脉长轴切面测量受累颈动脉最大血管外径、管壁厚度、最窄处管腔内径、管腔狭窄程度。血管超声造影选择颈动脉管壁最厚节段长轴切面，造影剂SonoVue经5 ml生理盐水稀释充分振荡成混悬液，经肘静脉团注1.5 ml，随后立即推注5 ml生理盐水，保持探头位置固定，连续观察2 min，采集并存储动态图像。脱机分析进行增强程度分级：0级，颈动脉管壁内无造影剂微泡；1级，管壁内少量缓慢点状造影剂微泡；2级，管壁内较多快速点状或线状造影剂微泡，但管壁整体增强较稀疏；3级，管壁内大量快速点、线状造影剂微泡，且管壁整体明显增强（见图1）。超声图像同一患者多条血管受累，取受累程度较重者；管壁厚度取最厚处测量，记录颈动脉CEUS增强程度等级。

1.3  数据分析

CEUS增强程度分级由2位医师在未知患者临床症状及实验室检查结果的前提下进行评估，分别记录两位医师的评估结果进行一致性分析。2位医师意见不一致时由第3位医师进行判断，并达成共识以确定最终结果。根据CEUS增强等级将TA患者分为3组：CEUS 0/1级组，CEUS 2级组，CEUS 3级组，比较各组间临床及超声参数间差异。评价CEUS增强等级及常规超声参数与疾病临床活动性参数的相关性，评价CEUS增强等级及常规超声参数对临床活动期预测的准确性。

1.4  统计学方法

采用SPSS 27.0统计软件分析，符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD或Tamhane’s检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（P₂₅，P₇₅）］表示，两组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料分析采用卡方检验或Fisher精确概率法；变量间相关性检验，采用Pearson相关分析或Spearman相关分析进行统计。2位医师对CEUS增强等级评估一致程度采用Kappa检验来评估。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），ROC曲线两两比较采用Delong检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结  果

2.1  TA患者基本临床资料及超声参数比较

共有59例患者纳入研究，其中女性56例，男性3例，年龄16~73岁，中位年龄35岁，病程（30.73±54.09）月。根据NIH评分，临床活动期34例，男性1例，女性33例，年龄（35.00±13.22）岁，平均NIH评分（2.85±0.60）分，平均CRP（17.26±22.24） mg/L，平均ESR（34.82±22.40） mm/h；非临床活动期25例，男性2例，女性23例，年龄（33.00±11.90）岁，平均NIH评分1分，平均CRP（3.53±3.15）mg/L，平均ESR（7.92±7.45）mm/h。

根据颈动脉管壁CEUS增强等级将患者分为3组，CEUS 0/1级组28例，CEUS 2级组10例，CEUS 3级组21例，各组间年龄、BMP、BMI、病程、血管内径、狭窄程度无显著差异（P>0.05）。ESR在CEUS 2级组和CEUS 3级组均高于CEUS 0/1级组，且随CEUS等级增加逐渐增高（P<0.05）；CRP及临床活动期患者比例在CEUS 2级组和CEUS 3级组均高于CEUS 0/1级组（P<0.05），在CEUS 2级组和CEUS 3级组间无统计学差异（P>0.05）；NIH评分在CEUS 3级组高于CEUS 0/1级组（P<0.05）（见表1）。

与CEUS 0/1级组相比，CEUS 2级组和CEUS 3级组血管外径及管壁厚度增加，且随CEUS等级升高而增大（P<0.05），各组间血管内径及狭窄程度无显著差异（见表2）。

2.2  TA患者超声参数与临床疾病活动性参数的相关性分析

颈动脉管壁 CEUS 增强等级、管壁厚度及血管外径与NIH评分、ESR、CRP均呈正相关（见表3）。

2.3  颈动脉管壁CEUS增强等级及管壁厚度对疾病临床活动期的预测价值

颈动脉管壁CEUS增强等级≥1级预测疾病临床活动期AUC为0.571（P>0.05）；CEUS增强等级≥2级预测疾病临床活动期AUC为0.782（P<0.001），敏感度为77%，特异度为80%；CEUS增强等级3级预测疾病临床活动期AUC为0.725（P<0.001），敏感度为53%，特异度为92%（见图2）。管壁厚度≥1.95 mm预测疾病临床活动期AUC为0.682（P<0.001），敏感度为70%，特异度为64%。

2.4  颈动脉管壁CEUS增强等级联合管壁厚度对疾病临床活动期的预测价值　

颈动脉管壁CEUS增强等级≥2级联合管壁厚度≥1.95 mm预测疾病临床活动期的AUC为0.804（P<0.001），敏感度为80%，特异度为81%，与单独使用管壁厚度相比，二者联合的预测价值更高（Z=2.535，P=0.011）；二者联合的AUC高于单独使用CEUS的AUC，但差异无统计学意义（P=0.481）（见图3、表4）。

2.5  一致性检验

2位医师对CEUS增强等级分级结果有较强的一致性（κ=0.722，95%CI 0.583~0.861，P<0.01）。

3 讨  论

TA患者疾病活动性的评估是目前临床面临的一大挑战。ESR、CRP对TA炎症活动评估缺乏特异性，约一半的患者在急性炎症活动期不能被识别，导致诊断及治疗的延后，因此能否准确评价疾病活动性至关重要。

TA临床活动期评估通常采用NIH评分，该评分基于以下4个方面：全身性症状、血管缺血或炎症表现、ESR升高和血管造影异常。当患者处于疾病初期，有典型临床症状和实验室指标升高时，NIH评分诊断疾病临床活动期准确性较高。但当患者经过治疗后，炎症可转变为慢性缓慢加重的低活动性状态，临床症状和实验室指标趋于稳定，此时通过NIH评分判断疾病活动状态存在困难。因而亟需影像学方法为临床提供更多关于疾病活动性评估的信息。

血管超声是颈动脉评估的首选检查方法， TA的典型超声表现为受累动脉节段管壁的向心性、弥漫性及均匀性增厚，研究证实管壁厚度与疾病活动性有关，活动期管壁明显水肿和炎性细胞浸润导致显著增厚，王亚红等研究证实以颈动脉管壁厚度≥2.25 mm评价TA处于活动期有较高的准确性，然而随TA进展管壁厚度增加具有渐进性，对于在疾病早期诊断的活动期TA患者，管壁厚度可能会小于这一阈值。本研究中管壁厚度≥1.95 mm预测疾病临床活动有较高的准确性，该阈值低于其他研究，这可能由于本研究中部分患者在疾病早期即被诊断，由于血管超声的普及，患者会在出现不典型症状如神经系统症状或常规体检时发现TA，因而本研究中较低的管壁厚度阈值更利于对早期诊断的TA的活动性评估。

动脉管壁新生血管化程度是TA疾病活动的另一个标志，活动期炎症细胞释放炎性因子，滋养血管增殖、数量增加，炎性因子与新生血管互相促进，促使TA病程发展。CEUS是新生血管检测的重要方法，可以通过管壁增强程度量化评估疾病活动性。关于CEUS增强分级方法存在争议，包括三分级法和四分级法，Li等使用四分级半定量法，在增强等级≥２级考虑有TA处于活动期时CEUS与PET有很好的一致性。

本研究亦采用四分级半定量法，ROC曲线证实当CEUS≥3级预测TA患者特异度较高，可以较准确地排除非活动期的患者，但敏感度较低，容易漏判活动期的患者。使用CEUS≥2级预测疾病临床活动期的准确度最高，因此推荐使用CEUS≥2级区分临床活动期与非活动期患者。

与其他研究结果类似，本研究CEUS增强等级与NIH评分仅中度相关，其原因可能是NIH评分反应全身性炎症状态，TA患者尽管全身炎症与血管壁的局部炎症显著相关，但有时也相互独立，造成炎症标志物与血管真实炎症之间的不匹配，对于经临床药物治疗的患者，炎症指标可很快恢复正常，使NIH评分降低，但增厚管壁内新生血管已经形成，其消退可能是延迟的；有部分患者可能处于亚临床活动期，虽无明显临床症状但有进展性血管病变；这与Kerr等及Park等的研究结果一致，约40%根据ESR正常而被诊断为非活动期的TA患者术后病理显示仍处于活动期，部分通过NIH评分判定为非活动期的TA患者疾病仍在进展。因而当NIH评分和CEUS增强等级对疾病活动性评估结果存在差异时，不应依据单一结果作为标准，需综合考虑后做出判断。

管壁厚度和CEUS增强等级可从不同方面反应TA炎症的活动，本研究对二者联合后对临床活动性的预测价值进行了研究，研究证实联合CEUS管壁增强等级可以增加管壁厚度对临床活动期的预测效能，这是可能是由于TA炎症起源于外膜，随疾病进展向中膜和内膜蔓延，新血管亦从外膜向内膜的增殖，超急性期时炎症尚未累及血管壁全层，因而管壁厚度增加可不显著，但新生血管已经显著增殖并被CEUS所检测；联合管壁厚度相比于单独CEUS增强等级，预测的敏感度和特异度有所增加，但差异无显著性，这可能由于部分患者治疗后随炎症指标的恢复，管壁厚度回缩早于新生血管消退，此时CEUS增强程度和管壁厚度的联合与临床活动期的评估更一致，未能获得统计学差异可能提示管壁增强程度对TA的活动性具有独立的预测价值。

本研究尚存在局限性：为单中心研究；样本量较少；未包含对患者的随访信息。在进一步的研究中将扩大样本量并纳入随访信息。

综上所述，常规超声结合CEUS可以为临床提供TA患者更多疾病活动性相关信息，帮助临床更全面地诊断并监测疾病活动性。

参考文献

[1]Rutter M，Bowley J,Lanyon PC,et al. A systematic review and meta-analysis of the incidence rate of Takayasu arteritis[J]. Rheumatology (Oxford),2021,60(11):4982-4990.

[2]Comarmond C，Biard L，Lambert M,et al. Long-term outcomes and prognostic factors of complications in Takayasu arteritis：a multicenter study of 318 patients[J]. Circulation，2017，136(12):1114-1122.

[3]Saadoun D,Vautier M,Cacoub P. Medium- and large-vessel vasculitis[J]. Circulation,2021,143(3):267-282.

[4]Lottspeich C,Dechant C,Köhler A,et al. Assessment of disease activity in Takayasu arteritis:potential role of contrast-enhanced ultrasound[J]. Ultraschall Med,2019,40(5):638-645.

[5]Hoffman GS. Takayasu arteritis:lessons from the American National Institutes of Health experience[J]. Int J Cardiol,1996,54 Suppl:S99-S102.

[6]Magnoni M,Dagna L,Coli S,et al. Assessment of Takayasu arteritis activity by carotid contrast-enhanced ultrasound[J]. Circ Cardiovasc Imaging,2011,4(2):e1-2.

[7]Giordana P,Baqué-Juston MC,Jeandel PY,et al. Contrast-enhanced ultrasound of carotid artery wall in Takayasu disease:first evidence of application in diagnosis and monitoring of response to treatment[J]. Circulation,2011,124(2):245-247.

[8]Grayson PC，Ponte C，Suppiah R，et al. 2022 American College of Rheumatology/EULAR classification criteria for Takayasu arteritis[J]. Ann Rheum Dis，2022，81(12)：1654-1660.

[9]Kerr GS,Hallahan CW,Giordano J,et al. Takayasu arteritis[J]. Ann Intern Med,1994,120(11):919-929.

[10]Li Z,Zheng Z,Ding J,et al. Contrast-enhanced ultrasonography for monitoring arterial inflammation in takayasu arteritis[J]. J Rheumatol，2019,46(6):616-622.

[11]Joseph G,Goel R,Thomson VS,et al. Takayasu arteritis:JACC focus seminar 3/4[J]. J Am Coll Cardiol，2023,81(2)：172-186.

[12]马军,吴庆华. 多发性大动脉炎活动性的监测和判定[J]. 心肺血管病杂志,2010,29(3):251-253.

[13]Allam MN,Baba Ali N,Mahmoud AK,et al. Multi-modality imaging in vasculitis[J]. Diagnostics (Basel)，2024，14(8):838.

[14]Dong Y,Wang Y,Wang Y,et al. Ultrasonography and contrast-enhanced ultrasound for activity assessment in 115 patients with carotid involvement of Takayasu arteritis[J]. Mod Rheumatol，2023，33(5)：1007-1015.

[15]王亚红,李建初,刘赫,等. 多发性大动脉炎颈动脉受累的超声表现及活动性评估[J]. 协和医学杂志,2014,5(1):81-87.

[16]聂德云，李承晏，李强，等. 多发性大动脉炎的脑部并发症[J]. 中风与神经疾病杂志，2013，30(8)：739-741.

[17]Keser G,Aksu K,Direskeneli H. Discrepancies between vascular and systemic inflammation in large vessel vasculitis:an important problem revisited[J]. Rheumatology(Oxford),2018,57(5):784-790.

[18]Park SJ,Kim HJ,Park H,et al. Incidence,prevalence,mortality and causes of death in Takayasu arteritis in Korea-A nationwide,population-based study[J]. Int J Cardiol,2017,235:100-104.

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