T1D是一种自身免疫性疾病，由T细胞介导胰岛β细胞破坏所致。我国T1D患者的生存状态非常严峻，平均带病生存时间不超过30年（国外多为50-60年），加之患病人数居世界第四，给社会和经济带来巨大的负担, 已成为我国重大的公共卫生问题。

胰岛素是治疗T1D的唯一有效策略，但这不能从根本上解决T1D病因、恢复胰岛功能。T1D的关键发病机制是调节性T细胞（Tregs）和效应T细胞（Teffs）的稳态失衡，调控T细胞免疫稳态，实现病因治愈是本领域亟待解决的科学难题。目前，已有多项临床试验以调控T细胞为靶点来防治T1D，如CD3单抗及Tregs输注等。然而，尽管CD3单抗—Teplizumab可短暂改善新诊患者的β细胞功能，但在血糖控制和减少胰岛素用量方面未见到明显疗效。因此，深入研究和解析T1D的免疫学发病机制显得尤为迫切和关键，这对于未来开发更有效的免疫治疗策略至关重要。

2024年10月15日，中南大学李霞、赵斌、周智广共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“TGF-β-mediated crosstalk between TIGIT⁺Tregs and CD226⁺CD8⁺T cells in the progression and remission of type 1 diabetes”的研究论文，该研究揭示了一个调控T1D疾病进展与缓解的全新机制：TIGIT⁺Treg-TGF-β-CD226⁺CD8⁺T细胞的相互作用与动态变化在T1D进展中起重要作用，靶向CD226可以抑制胰岛炎局部免疫细胞的失衡，进而遏制T1D的进展。

在此背景下，该研究通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）结合人群队列验证，分析了正常人、新发、蜜月期及蜜月期后患者的外周血单个核细胞（PBMC）样本，揭示了与“蜜月期”密切相关的两群特异性免疫细胞亚群——免疫抑制能力较强的TIGIT⁺Tregs和细胞杀伤作用较强的CD226⁺CD8⁺ T细胞。另外，在T1D患者和小鼠模型中，TIGIT⁺ Treg细胞与胰岛β细胞破坏存在显著的保护性负相关，而CD226⁺CD8⁺ T细胞则与病变进程正相关。

TGF-β介导TIGIT⁺Treg和CD226⁺CD8⁺T细胞间相互作用参与T1D进展及缓解的免疫扰动模型（图源自Nature Communications ）

通过机器学习模型证实了其对T1D患者胰岛β细胞的衰竭具有较好的预测能力，提示其潜在的临床应用价值。机制上，该研究发现了一个先前未知的免疫细胞新亚群的动态相互作用，即TIGIT⁺Treg-TGF-β-CD226⁺CD8⁺ T，高抑制能力的TIGIT⁺Tregs可以通过TGF-β信号通路抑制强杀伤的CD226⁺CD8⁺ T细胞的活化和功能，从而触发免疫耐受重建。在T1D小鼠模型中，应用抗-CD226单克隆抗体治疗成功逆转了高血糖并减缓了疾病进展。

总之，这些发现揭示了一个先前未知的免疫细胞新亚群的动态相互作用，即TIGIT⁺Treg-TGF-β-CD226⁺CD8⁺ T，该作用轴不仅调控免疫环境的稳态，还为T1D提供了一种潜在的治疗靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53264-8

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