由于肺腺癌存在比较高的EGFR突变概率，因此EGFR阳性肺腺癌患者的一线治疗往往选择靶向药，很多患者在一线直接使用的是第三代靶向药如奥希替尼。相比第一代、第二代靶向药，第三代靶向药延长了患者的无进展生存期，但不幸的是患者最后会耐药，耐药之后会进行重新穿刺肿瘤病灶做基因检测，以寻求耐药机制，但即便是如此很多时候还是找不到后面的治疗措施。因此基因检测出来的结果还是推荐使用奥希替尼。

一、奥希替尼耐药后的探索

对大多数患者来说，奥希替尼耐药之后开始转换为化疗，有的时候还包含联合抗血管生成靶向药，或搭配免疫检查点抑制剂。有一些研究探讨了最佳的治疗措施，比如化疗联合或不联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗，另外一项研究比较了奥希替尼耐药后化疗联合或不联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗，临床研究结果表明，添加任何一种免疫检查点抑制剂均无生存期的获益。

ATTLAS研究表明，奥希替尼耐药之后在铂类化疗的基础上添加PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和抗血管生成靶向药贝伐单抗，可提高无进展生存期和客观治疗应答率。另外一项研究表明，相比单独化疗，在化疗的基础上添加EGFR-MET双特异性抗体药物埃万妥单抗，可提高无进展生存期和治疗应答率。目前NCCN指南推荐使用这种治疗组合。

一个特别重要的问题是，在一线奥希替尼治疗进展时，继续使用奥希替尼和化疗为基础的治疗是否有益？也就是靶向药奥希替尼还是否继续用？一项研究表明，吉非替尼治疗耐药后，吉非替尼联合化疗的生存获益还不如单独化疗，因此不建议在靶向药耐药后继续使用靶向药。但奥希替尼和吉非替尼是不同的药物，尤其是奥希替尼具有很好的入脑能力，下面就有一项研究来分析了这个问题。

参考文献刊例示意图

二、奥希替尼耐药后联合化疗获益更好

这一项研究是基于人群的、多中心的全国电子健康记录衍生的数据库，对于接受奥希替尼一线治疗的患者进行了回顾性研究，确定了2373名一线使用三代靶向药奥希替尼的患者，大多数患者接受了奥希替尼单药治疗，但是二线治疗方案就多种多样了，65%的患者使用了化疗，37%的患者使用了免疫检查点抑制剂，44%的患者使用了EGFR靶向药。

肺癌奥希替尼耐药后二线治疗措施

通过分析333名二线治疗患者的无进展生存期，这些患者分别接受了奥希替尼联合化疗，或者没有接受奥希替尼联合化疗，相比没有联合使用奥希替尼的其他化疗方案，继续使用奥希替尼联合化疗的无进展生存期为10.1个月，而其他化疗方案的中位无进展生存期为5.9个月。此外两组患者在中位总生存期也存在区别，分别为17个月和12.8个月。

奥希替尼耐药后联合化疗患者获益更大

参考文献：

Nathaniel D. Robinson, et al, Treatment patterns and clinical outcomes in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer after progression on osimertinib, Clinical Lung Cancer (2024).

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